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文章编号：1001-0025-(2000)03-0159-04
特发性长QT综合征(idiopathic long QT syndrome,LQTS)在临床上按其病因可分为先天性和获得性两大类。先天性者为一遗传性心脏疾患，不治者其死亡率甚高；获得性者多为药物(如Ⅰ类、Ⅲ类抗心律失常药物)、电解质紊乱(如低钾、低镁血症)、低体温、中枢神经系统损伤、神经性厌食等所致[1] 。先天性LQTS有两种遗传方式：①常染色体隐性遗传，称Jervell-lange-Nielsen,JLN综合征，该类型伴先天性神经性耳聋，QT间期延长，T波异常，在紧张和应激状态下出现恶性心律失常导致晕厥和猝死。该类型较为少见[2] 。②常染色体显性遗传，称为Romano-Ward(RW)综合征，该类型常无先天性耳聋，但常伴有QT间期延长及T波异常，在紧张和应激状态下也可出现恶性心律失常而导致晕厥和猝死。它包括LQT1 、LQT2 、LQT3 、LQT4 、LQT5 等多种亚型。
LQTS按其恶性心律失常发生时的诱因又可分为长间隙依赖性和儿茶酚胺依赖性两大类[3] 。长间隙依赖性患者，其晕厥和恶性心律失常多发生于休息或睡眠中；而儿茶酚胺依赖性患者的晕厥和室性心律失常大多在运动、精神紧张或应激状态下才出现。
近年来，随着分子生物学理论和技术的不断发展，先天性LQTS的致病基因已被确定，即LQTS是由于编码心肌离子通道蛋白的基因发生突变等异常而造成的一组临床征候群。张建军等[4] 报道LQTS的临床特征为：①常伴有先天性神经性耳聋；②QT间期延长、T波及U波异常；③在紧张和应激状态下出现恶性心律失常(如多形性室速、尖端扭转性室速或室颤)，从而导致晕厥反复发作或心源性猝死[5] 。LQTS是一种少见疾病，至1994年止，世界范围内不足500个家族。该病临床表现多样，预后差，致命性心律失常、心性猝死的发生率高。Kass等[6] 调查，未经治疗的患者有21%可在第一次晕厥发作后1 a内死亡，10 a内病死率超过50%。因此，对LQTS发病机理的研究,将促进对心律失常发病机制更深入的研究[7] 。
1 LQTS的遗传学、细胞电生理机制与临床特点
近年来，临床医学、离子通道和分子遗传学等领域的相互结合，使人们开始从分子水平揭示这一类疾病的病因机制。目前，有关LQTS的遗传学研究取得了突破性的进展。1991年，Keating首先证实了与LQTS相关的第1个基因位于第11对染色体的11P15.5位点。目前人们根据与LQTS相关联的基因在染色体上的位置不同，将其划分为LQT1 、LQT2 、LQT3 、LQT4 、LQT5 等不同亚型[8] ，现分述如下：
1.1 LQT1
LQT1 亚型的基因是由1996年新克隆的基因KVLQT1 的突变而产生[9] ，是一种电压依赖性钾通道基因，位于第11对染色体上,即LQT1 与11对染色体11 P 15.5 ras基因缺陷有关。由于ras基因同时具有调节钾通道及交感神经受体-效应器耦联的双重作用,故此发现为临床解释其交感神经兴奋致心律失常等特征提供了一定的依据。遗憾的是随后的研究发现，11 P 15.5基因缺陷并非ras基因，而是位于ras基因之外,与ras基因无关,从而使11 P 15.5为何种基因异常而致LQTS成为一个至今尚未解决的问题[4] 。LQT1 约占LQTS家系基因型的50%[2] 。Sanguinetti等[10] 报道，KVLQT1 通过与另一钾通道基因mink联合而形成典型的电压依赖性钾电流-即缓慢激活的延迟整流钾电流，其具有起始复极和终止动作电位平台的作用。由于基因突变导致缓慢激活的延迟整流钾电流的功能障碍，影响了离子通道的功能，使内向电流增加和外向电流减少，导致动作电位时程延长而产生了LQTS的一系列症状。KVLQT1 探针及mRNA杂交转录技术已在人心脏、肾脏、胰腺、肺等组织中进行，且已发现其在心脏中的含量最高[2] 。LQT1 的临床心电图特征主要为：T波基底增宽，T波时限延长[4] 。目前的研究已表明，LQT1 是LQTS中最主要的形式[3，11] 。
1.2 LQT2
LQT2 亚型的相关基因是位于第7对染色体q 35-36位的HERG基因。HERG突变约占LQTS家系基因型的45%[12] 。至今为止，世界上已经确立有10个ILQT2 家族与HERG基因的突变有关，而且这种基因突变可有多种形式，但只有少数突变才有疾病的表现[1] 。HERG是心脏编码快速激活的延迟整流钾电流通道的主要成分，该基因突变可导致快速激活的延迟整流钾电流通道的功能障碍，引起复极减慢，动作电位时间延长而产生LQT2 [10，13] 。近年的研究已证实，HERG也是药物性、获得性LQTS及尖端扭转型室速的主要作用部位,因此LQT2 和获得性的LQTS可能有一定的病理关系[4] 。其临床心电图特征主要为：T波振幅降低，但时限正常。初步的研究结果表明，LQT1 与LQT2 是LQTS患者的最常见形式，其多属于儿茶酚胺依赖性[3，11] 。
1.3 LQT3
LQT3 亚型的基因是位于第三对染色体上的3 P 21-24位点的SCN 5 A基因突变产生[14] ，约占LQTS家系基因型的5%。该基因的突变可引起钠通道在动作电位平台期不完全失活而导致持续性内向电流增加，使钠通道功能改变，动作电位时间延长而产生LQTS[15] 。其临床心电图特征主要为：ST段平直延长，T波明显延迟出现，其幅度及时限正常[16] 。LQT3 多为长间隙依赖性。
1.4 LQT4
LQT4 亚型的基因异常位于4 q 25-27位，目前仅在一个家族中发现，其基因异常的本质尚不清楚，推测可能与氯离子流有关。临床特征主要为：房颤的发生率极高[17] 。
1.5 LQT5
LQT5 的病变基因是位于第21对染色体上的21 P 76位点的KCNE1 (即mink)基因,KCNE1 仅占LQTS家系基因型的一小部分。KCNE1 与KVLQT1 的基因产物相结合共同构成完整的、缓慢激活的延迟整流钾电流通道。mink基因表达的蛋白与已克隆的其他离子通道不同，其突变可减弱缓慢激活的延迟整流钾电流通道，降低复极电流，延长动作电位而产生LQTS[18，19] 。
2 LQTS的诊断及治疗进展
2.1 诊断方法
据流行病学报道，LQTS的首发年龄在14岁左右[20] ；因其发病凶险，病死率高，故可导致许多患者在青春期死亡[21] 。该病的早期诊断非常重要且方法较多：①非基因诊断方法。非基因诊断方法(如普通心电图、超声心动图等)存在明显的不足，而使依QT间期进行诊断有一定的局限性。1992年Vincent等研究发现，通常确诊患长Q-T综合征的妇女多于男性，一般情况下，妇女的QT间隔稍长些，因而提出采用男女不同的诊断标准，即QT间期在男性≥0.47 s、女性≥0.48 s时确定诊断；而男性≤0.41 s、女性≤0.44 s时则可排除诊断。尽管该诊断标准具有较好的预测实用性，但由于QT间期的变异及重叠的存在，仍不能准确的诊断LQTS患者[4] 。②基因诊断方法。近年来，随着分子遗传学的发展，选择基因诊断来准确识别LQTS患者和基因携带者便显得非常重要。目前已将LQTS分成不同的亚型，并将针对其不同的发病机制进行恰当的检测和诊断，且有关专家预测在有可能获得所有LQTS异常基因片段的探针后，基因检查将成为诊断LQTS的金标准[3] 。
2.2 治疗进展
LQTS的治疗在90年代之前一直是经验性的。主要是针对精神紧张、应激诱发心律失常、晕厥和猝死等来推测，认为交感兴奋及儿茶酚胺释放可能参与了心律失常的诱发。近年来，随着分子生物学研究的进展，一些新的治疗方案也在摸索和试验中，如针对突变基因结合有关通道蛋白功能的药物进行治疗，即基因特异性治疗方法等。目前，常用的治疗方法主要有：①运动疗法。近年的临床研究表明，在LQT1 和LQT2 患者中，仅仅是进行适度的锻炼就可以使QT间期缩短[22] 。②β受体阻滞剂。对多数患者而言，β受体阻滞剂是最有效的治疗方法。其作用机制是通过抑制心律失常的触发机制而使心律变慢，防止发生心律不齐[22] 。③慢心律及利多卡因。Priori等[23] 利用实验技术模拟了SCN5A、HERG基因缺陷所致的钠、钾通道特性，证实了钠通道阻滞剂慢心律等能治疗由SCN5A缺陷所致的QT延长。Schwartz等[24] 首次在临床上观察到慢心律及利多卡因等可有效地缩短SCN5A缺陷所致的LQTS患者的QT间期，并抑制了其晕厥和猝死的发生。Dumaine等[25] 在随后的试验中也得到了相似的结论。近期的报道认为，慢心律这类药物可能是通过直接纠正不正常的通道功能使引起疾病的底质发生改变而起作用的[22] 。离体研究表明，LQT3 中异常延缓的钠通道开放，可以被慢心律或利多卡因所防止[22] ，且已有证据提示，慢心律可以明显缩短LQT3 患者的QT间期(而对LQT1 或LQT2 则缩短较小)[22] 。因此，这些制剂或对这种异常的钠通道非失活成分更为特效的药物可以使LQT3 和QT间期恢复正常，从而减少晕厥与心脏骤停的发生率。④补钾。近年来的研究证实，在LQT2 中，QT延长能被补钾所纠正，故可望在大多数该基因类型的患者中试用增加细胞外液钾的浓度或钾离子通道开放制剂[22] ；但这种治疗是否长期安全有效、是否能预防恶性心律失常事件，还没有事实证据[1] 。⑤左侧颈胸交感神经节切除术。多年来对LQTS的发病机制一直存在着交感神经失衡的假说，认为左侧交感神经活性原发性增加或右侧交感神经原发性降低可引起LQTS，故对内科用药治疗无效的LQTS患者可考虑外科手术治疗[2] 。⑥植入型心律转复除颤器(implantable cardioverter defibrillator,ICD)的应用。对有反复晕厥发作、心脏骤停和对常规治疗无效的患者可予植入ICD进行治疗[26] 。
综上所述，LQTS是一种由KVLQT1 、HERG、mink、SCN5A等多种基因异常引起的以QT间期延长伴晕厥和心源性猝死反复发作为临床特征的综合征，也是心律失常领域中唯一已进行深入的分子生物学研究、也是有望能最早开展按基因分类处理和基因治疗的疾病。到目前为止，LQTS还有许多尚未解决的问题：如LQTS家系的基因检测及发现新的基因变异位点、LQTS的早期诊断及治疗等等。但有希望通过遗传学和临床相结合的研究对LQTS患者的家族成员进行筛选和危险程度分级，最终达到有效地治疗和控制这一高危疾病的目的。
(本文得到李霄主任的大力支持，特此致谢)
作者简介：高焱莎(1963-)，女，主治医师，医学硕士
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收稿日期：2000-01-03
修订日期：2000-03-11 , 百拇医药