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四氢巴马汀(tetrahydropalmatine,THP，颅痛定)是从罂粟科紫堇属植物中提取的一种生物碱。研究表明，THP具有较好的抗实验性心律失常作用，对治疗室上性心动过速有效。为研究THP在体内有无抗后除极作用及其作用机制，本实验利用单相动作电位(monophasic action potential,MAP)技术，观察THP对氯化铯(cesium chloride,CsCl)诱发家兔在体心脏早期后除极(early afterdepolarization,EAD)和触发性室性心律失常的影响，进而探讨THP抗早期后除极和触发性室性心律失常的作用机制。
资料和方法 家兔14只，雌雄不限，体重(2.2±0.5)kg，随机分为THP组和对照组。用3%戊巴比妥钠30 mg. kg-1 静脉注射麻醉，将动物仰卧固定于动物手术台上。穿刺耳缘静脉，维持1条静脉通道。切开颈前皮肤，分离右侧颈内静脉，用18号穿刺针穿刺成功后，送导引钢丝至下腔静脉，沿钢丝送入一特制血管鞘，并固定。将四极接触导管电极沿鞘管送至右心室，引出的MAP经前置放大器放大后直接输入八道生理记录仪，在示波器监视下同步记录右心室心内膜MAP和体表Ⅱ导联心电图，纸速50～100 mm/s。待图形稳定10 min后，THP组首剂给THP 5 mg. kg-1 静脉注射，随即按0.5 mg/kg. min-1 恒速滴注；对照组给0.9%生理盐水恒速滴注；静脉滴注30 min结束给药时记录MAP和心电图作为对照，然后立即静脉注射CsCl 1～2 mmol. kg-1 ，注射时间在15 s以上，持续记录MAP和体表Ⅱ导联心电图3 min，间歇记录15 min。实验数据以均数±标准差表示，用t或x2 检验对各参数进行比较，P<0.05为差异有显著性。
结果 用CsCl前，THP组的单相动作电位复极50%的时限(MAPD50 )及90%的时限(MAPD90 )和RR间期较对照组明显延长(P<0.05)；用CsCl后，两组的MAPD50 、MAPD90 和RR间期均明显延长(P<0.05)，但THP组的延长较对照组更为明显(P<0.05)；用CsCl前后，两组的单相动作电位振幅和QRS时限均无明显变化(P>0.05)。注射CsCl前两组的MAP波形光滑，无EAD发生，心电图上也未见有心律失常。注射CsCl 30 s左右开始出现EAD，持续约8～15 min，随着EAD的出现心电图上可见频发室性早搏。两组的EAD发生率和早期后除极配对间期差异无显著性(P>0.05)，但THP组的早期后除极振幅和触发性室性心律失常的发生率则明显低于对照组(P<0.05)。
讨论 EAD是动作电位复极化后产生的膜振荡电位。发生在动作电位2相的EAD称为2相EAD，其产生的离子机制为L型慢Ca2+ 内流增加和K+ 外流减弱，从而使动作电位时限延长，由此触发产生的动作电位(action potential,AP)接近于慢反应电位，AP上升支及传导均延缓；发生在动作电位3相的EAD称为3相EAD，其产生的离子机制为快Na+ 内流、Na+ -Ca2+ 交换造成的Na+ 内流增加和K+ 外流减弱所致，由此触发产生的AP接近于快反应电位。CsCl对多种离子流有抑制作用，包括内向整流钾电流(Ikl )、延迟整流钾电流(Ik )、起搏电流(If )及钠-钙交换电流，但CsCl主要通过抑制Ikl 而致复极延长，从而诱发EAD。Takahashi等报道，CsCl同时诱发在体和离体心脏的EAD和延迟后除极(delayed afterdepolarization,DAD)，在小于7.5 mM铯离子剂量时，CsCl主要通过延长动作电位时限而诱发EAD；随着剂量的增加，CsCl则主要是通过降低膜电位，使-45 mV激活的L型钙通道开放，钙离子内流增加，使细胞内钙离子浓度增加从而诱发DAD。CsCl作为工具药，现已广泛用于诱发多种离体心肌组织和在体心脏的EAD，用以研究心律失常的发生机制和抗心律失常药物的作用机制。
本实验观察到，氯化铯明显延长动作电位时限，加用THP后这一延长作用更为明显，MAPD50 由(130±21)ms延长到(154±13)ms，MAPD90 由(172±28)ms延长到(226±25)ms，说明THP有平行延长MAPD50 和MAPD90 的作用。而MAPD50 相当于动作电位2相平台期，此期又称复极前期，复极前期处于有效不应期中，其延长有抗心律失常的作用。因此，本实验观察到在加用THP基础上静脉注射CsCl后，由其它机制所诱发的室性心律失常亦减少。
实验研究表明，THP对ICa-L 呈剂量依赖性地抑制作用，对Ik 有显著抑制作用而对Ikl 无影响，大剂量时对INa 亦有抑制作用。本实验利用MAP技术，研究在整体条件下THP对MAP的影响，发现随着剂量的增加THP对MAPD50 有明显的延长作用，而MAPD50 代表着动作电位2相的时间，说明THP通过对ICa 和Ik 的抑制作用，从而对2相的其它离子流亦产生影响，如-60 mV激活的稳态钠电流等。本实验结果显示，THP不减少氯化铯诱发家兔在体心脏EAD的发生率，但明显降低早期后除极振幅和由EAD所引起的触发性室性心律失常的发生率，早期后除极振幅由(31.40±16.33)%降低为(11.30±3.55)%，触发性室性心律失常发生率由85%减为28.6%，与对照组相比差异有显著性，P<0.05。说明THP具有抗早期后除极所致触发性室性心律失常的作用，推测其作用机制可能是通过THP对ICa-L 和Ik 的抑制作用，导致内向电流减少所致。
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