预防肝硬化再出血
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2005年7月4日
预防再出血的药物治疗 预防食管胃静脉曲张破裂再出血的药物治疗主要针对降低门脉压力，通过减少门脉侧支血流和降低肝内、门体侧支阻力达到治疗目的。缩血管药物直接或间接地引起内脏动脉血管收缩，减少门脉血流；扩血管药物通过扩张肝内和侧支的阻力血管降低门静脉系统阻力，还可通过减少静脉回流和心脏前负荷，使心输出量减少，致使动脉血压下降，刺激压力感受器，引起内脏血管反射性收缩，减少门脉侧支血流，降低门脉阻力。上述两类药物大多是通过胞浆内的钙离子作用于平滑肌的肌浆球蛋白的轻链。细胞内钙离子浓度是由电位依赖的钙通道和ATP依赖的钾通道决定的。
如表18-19，20是有关已被实验或临床研究证实的有降低门脉压力作用的药物和没有降低门脉压力作用的药物。
预防再出血需要服用的药物必须是具有长效降门脉压力作用的，这些药物有：
(1)β-阻滞剂：代表药物普萘洛尔、萘多洛尔。目前认为普萘洛尔(心得安)是最佳的预防静脉曲张破裂出血的药物。长期服普萘洛尔剂量调整至心率下降约25%，肝静脉压力梯度可下降16%～36%(下降>20%就有预防再出血的作用)；门脉血流量下降20%～40%，其作用机理为：①通过β1受体阻滞作用，减慢心率，降低心输出量及内脏循环血容量，进行影响门静脉血流量降低门静脉压力；②阻滞血管壁的β2受体，使α受体兴奋性相应增高，内脏循环阻力增高，使肠血流量减少，导致门脉压下降；③选择性减少奇静脉血流量，明显减少曲张静脉血流量，从而降低曲张静脉的腔内压和管壁的张力，防止破裂出血。服药方法为出血停止、血液动力学恢复到出血前状态开始服用，开始剂量10～20mg/d，分二次，剂量逐渐加大到患者心率下降约25%。迄今发表的用β-阻滞剂预防食管静脉破裂再出血的临床随机对照研究共13项-828例病人，用药组1年再出血率13%～50%，2年为21～72%，安慰剂组分别为41%～80%和50%～87%。副反应发生率7%～67%，大多为轻度，仅1例发生暂时性肝性脑病，有12例停药后发生出血。大约有0～50%病人对普萘洛尔无反应。
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表18-19可降低门脉压力的药物
缩血管药物 加压素*
特利加压素*
血管紧张素
β-阻滞剂
非选择性 普萘洛尔*■
萘多洛尔*■
索他洛尔
甲吲洛尔
喷布洛尔
心选择性 阿替洛尔
美托洛尔
, 百拇医药
倍他洛尔
β2-拮抗剂 ICI118511
α-阻滞剂 哌唑嗪■
酚苄明
α1-激动剂 甲氧胺
α2-激动剂 可乐定■
血管紧张素转换酶抑制剂 依那普利
血管紧张素Ⅱ阻滞剂 salarasin
ATP依赖钾通道阻滞剂 格列本脲
利尿剂 螺内酯■
氯噻嗪
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5-HT2受体拮抗剂 酮色林■
生长激素抑制剂 奥曲肽*
NO释放抑制剂 NG-单甲基-L-精氨酸
硝酸类扩血管剂 5-单硝酸异山梨醇酯*■■
二硝酸异山梨醇酯*■
硝酸甘油*
吗斯酮胺
吗多明
扩血管剂 甲状旁腺激素
喷替茶碱(pentiphylline)
联合用药
, 百拇医药
α-β-阻滞剂 拉贝洛尔
含硝酸基的β-阻滞剂 尼普地洛(nipradilol)
〔注〕*代表有明确降压作用的药物 ■代表有长效降压
作用的药物
表18-20没有降压作用的药物
H2受体拮抗剂 西米替丁
雷尼替丁
腺苷酸阻滞剂 茶碱
β-阻滞剂 吲哚洛尔
雌激素抗体 三苯氧胺
前列腺素抑制剂 吲哚美辛
, 百拇医药
血管紧张素转换酶抑制剂 卡托普利
钙通道阻滞剂 维拉帕米
硝苯地平
抗胆碱能药 氧化东莨菪碱
(2)硝酸盐类扩血管剂：代表药物5-单硝酸异山梨醇酯、双硝酸异山梨醇酯。
硝酸类扩血管剂的作用是通过血管平滑肌细胞的一氧化氮(NO)介导起作用的。亲脂的硝酸酯在穿过平滑肌细胞膜后，以无机硝酸盐形式同巯基相互作用，产生NO。NO再与巯基相互作用，产生5-亚硝酸硫醇。通过NO和5-亚硝酸硫醇刺激细胞产生cGMP，cGMP可减少细胞内质网钙离子浓度下降，引起平滑肌松弛。
硝酸类扩血管剂降门脉压力的机理：①直接松弛门脉侧枝，降低循环阻力；②松弛肝血窦前纤维和窦隔的肌纤维：③松弛动脉平滑肌，血压下降，反射性引起内脏血管收缩，减少门脉血流；④扩张静脉系统，使心脏前负荷下降，刺激心肺压力感受器，反射性引起内脏血管收缩。
, 百拇医药
5-单硝酸异山梨醇酯是已经活化的单硝基化合物，不需再经肝脏脱硝基，且半衰期长，适用于肝、肾功能有损害的患者。迄今为止，有三项临床试验研究5-单硝酸异山梨醇酯预防出血的疗效，结果提示该药具有普萘洛尔几乎相同的疗效，且副反应比普萘洛尔少。但可证实的研究太少。尚需进一步观察其疗效和不良反应。服药剂量是20～40mg/d。
(3)利尿剂：代表药物螺内酯
由于门脉高压的病人伴有血容量的增加，利尿剂通过减少血容量来降低门脉压力。国外有2项临床试验研究了利尿剂对门脉高压的短期血流动力学影响，4项研究报告了长期影响。研究结果提示无腹水的肝硬化患者口服螺内酯100mg/d1个月以上，可降低血容量和肝静脉压力梯度，但不影响肝血流量。作者的一项临床研究也证实了长期服螺内酯(80～100mg/d)，预防再出血的疗效与硬化剂相仿，但副反应发生率少。
(4)α2-激动剂：代表药物可乐定。实验及临床研究证实肝硬化病人的交感系统活性增高，表现为血浆去甲肾上腺素水平的增加，其增加的程度与门脉高压的程度、肝脏疾病的严重程度相关。可乐定通过中枢性地抑制交感神经、降低去甲肾上腺素水平，从而降低门脉压力。4项临床研究评价了可乐定对肝硬化病人血流动力学的影响，所有研究都发现用药后去甲肾上腺素水平、动脉血压、心输出量和肝静脉压力梯度有显著下降。
, 百拇医药
一项研究发现用药后奇静脉血流显著下降，提示上部门体侧枝循环血流有减少，而肝脏血流不受到任何影响，可能是存在持续的门静脉灌注。所有病人都可耐受可乐定，肝功能没有受损。
(5)α-阻滞剂：代表药物哌唑嗪。一项临床研究表明给予门脉高压患者哌唑嗪治疗，8周后降低肝静脉压力梯度约20%，而心输出量及动脉压未受影响。这类药物是通过扩张全身的动、静脉，降低门脉压力。
(6)5-HT2受体拮抗剂：代表药物酮色林动物试验和临床试验发现酮色林可快速降低肝静脉压力梯度达20%，同时动脉压力也显著下降约10%。在一些肝功能差的病人中有副反应发生，最多见的副反应是中等度的、可逆的肝性脑病。
作用机理可能通过抑制5-HT2变性较高的肠系膜血管循环起降门脉压力作用，还可能通过抑制α1-肾上腺能受体发生作用；或通过抑制平滑肌细胞中的5-HT2受体发生作用。
(7)联合用药：有学者联合使用两种不同机理的血管活性药物降低门脉压力，预防食管胃曲张静脉再出血。联合的方案有：β-阻滞剂与硝酸盐类；β-阻滞剂与5-HT2受体拮抗剂；β-阻滞剂与α2-激动剂；β-阻滞剂与利尿剂；β-阻滞剂与缩血管剂等。
总之，目前预防食管静脉第一次出血和再出血的药物首选普萘洛尔，不能耐受或有反指征者推荐用5-单硝酸异山梨醇酯。其他降门脉压力药物的疗效有待于临床随机对照研究进一步确定。
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如表18-19，20是有关已被实验或临床研究证实的有降低门脉压力作用的药物和没有降低门脉压力作用的药物。
预防再出血需要服用的药物必须是具有长效降门脉压力作用的，这些药物有：
(1)β-阻滞剂：代表药物普萘洛尔、萘多洛尔。目前认为普萘洛尔(心得安)是最佳的预防静脉曲张破裂出血的药物。长期服普萘洛尔剂量调整至心率下降约25%，肝静脉压力梯度可下降16%～36%(下降>20%就有预防再出血的作用)；门脉血流量下降20%～40%，其作用机理为：①通过β1受体阻滞作用，减慢心率，降低心输出量及内脏循环血容量，进行影响门静脉血流量降低门静脉压力；②阻滞血管壁的β2受体，使α受体兴奋性相应增高，内脏循环阻力增高，使肠血流量减少，导致门脉压下降；③选择性减少奇静脉血流量，明显减少曲张静脉血流量，从而降低曲张静脉的腔内压和管壁的张力，防止破裂出血。服药方法为出血停止、血液动力学恢复到出血前状态开始服用，开始剂量10～20mg/d，分二次，剂量逐渐加大到患者心率下降约25%。迄今发表的用β-阻滞剂预防食管静脉破裂再出血的临床随机对照研究共13项-828例病人，用药组1年再出血率13%～50%，2年为21～72%，安慰剂组分别为41%～80%和50%～87%。副反应发生率7%～67%，大多为轻度，仅1例发生暂时性肝性脑病，有12例停药后发生出血。大约有0～50%病人对普萘洛尔无反应。
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表18-19可降低门脉压力的药物
缩血管药物 加压素*
特利加压素*
血管紧张素
β-阻滞剂
非选择性 普萘洛尔*■
萘多洛尔*■
索他洛尔
甲吲洛尔
喷布洛尔
心选择性 阿替洛尔
美托洛尔
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β2-拮抗剂 ICI118511
α-阻滞剂 哌唑嗪■
酚苄明
α1-激动剂 甲氧胺
α2-激动剂 可乐定■
血管紧张素转换酶抑制剂 依那普利
血管紧张素Ⅱ阻滞剂 salarasin
ATP依赖钾通道阻滞剂 格列本脲
利尿剂 螺内酯■
氯噻嗪
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5-HT2受体拮抗剂 酮色林■
生长激素抑制剂 奥曲肽*
NO释放抑制剂 NG-单甲基-L-精氨酸
硝酸类扩血管剂 5-单硝酸异山梨醇酯*■■
二硝酸异山梨醇酯*■
硝酸甘油*
吗斯酮胺
吗多明
扩血管剂 甲状旁腺激素
喷替茶碱(pentiphylline)
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α-β-阻滞剂 拉贝洛尔
含硝酸基的β-阻滞剂 尼普地洛(nipradilol)
〔注〕*代表有明确降压作用的药物 ■代表有长效降压
作用的药物
表18-20没有降压作用的药物
H2受体拮抗剂 西米替丁
雷尼替丁
腺苷酸阻滞剂 茶碱
β-阻滞剂 吲哚洛尔
雌激素抗体 三苯氧胺
前列腺素抑制剂 吲哚美辛
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血管紧张素转换酶抑制剂 卡托普利
钙通道阻滞剂 维拉帕米
硝苯地平
抗胆碱能药 氧化东莨菪碱
(2)硝酸盐类扩血管剂：代表药物5-单硝酸异山梨醇酯、双硝酸异山梨醇酯。
硝酸类扩血管剂的作用是通过血管平滑肌细胞的一氧化氮(NO)介导起作用的。亲脂的硝酸酯在穿过平滑肌细胞膜后，以无机硝酸盐形式同巯基相互作用，产生NO。NO再与巯基相互作用，产生5-亚硝酸硫醇。通过NO和5-亚硝酸硫醇刺激细胞产生cGMP，cGMP可减少细胞内质网钙离子浓度下降，引起平滑肌松弛。
硝酸类扩血管剂降门脉压力的机理：①直接松弛门脉侧枝，降低循环阻力；②松弛肝血窦前纤维和窦隔的肌纤维：③松弛动脉平滑肌，血压下降，反射性引起内脏血管收缩，减少门脉血流；④扩张静脉系统，使心脏前负荷下降，刺激心肺压力感受器，反射性引起内脏血管收缩。
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(3)利尿剂：代表药物螺内酯
由于门脉高压的病人伴有血容量的增加，利尿剂通过减少血容量来降低门脉压力。国外有2项临床试验研究了利尿剂对门脉高压的短期血流动力学影响，4项研究报告了长期影响。研究结果提示无腹水的肝硬化患者口服螺内酯100mg/d1个月以上，可降低血容量和肝静脉压力梯度，但不影响肝血流量。作者的一项临床研究也证实了长期服螺内酯(80～100mg/d)，预防再出血的疗效与硬化剂相仿，但副反应发生率少。
(4)α2-激动剂：代表药物可乐定。实验及临床研究证实肝硬化病人的交感系统活性增高，表现为血浆去甲肾上腺素水平的增加，其增加的程度与门脉高压的程度、肝脏疾病的严重程度相关。可乐定通过中枢性地抑制交感神经、降低去甲肾上腺素水平，从而降低门脉压力。4项临床研究评价了可乐定对肝硬化病人血流动力学的影响，所有研究都发现用药后去甲肾上腺素水平、动脉血压、心输出量和肝静脉压力梯度有显著下降。
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一项研究发现用药后奇静脉血流显著下降，提示上部门体侧枝循环血流有减少，而肝脏血流不受到任何影响，可能是存在持续的门静脉灌注。所有病人都可耐受可乐定，肝功能没有受损。
(5)α-阻滞剂：代表药物哌唑嗪。一项临床研究表明给予门脉高压患者哌唑嗪治疗，8周后降低肝静脉压力梯度约20%，而心输出量及动脉压未受影响。这类药物是通过扩张全身的动、静脉，降低门脉压力。
(6)5-HT2受体拮抗剂：代表药物酮色林动物试验和临床试验发现酮色林可快速降低肝静脉压力梯度达20%，同时动脉压力也显著下降约10%。在一些肝功能差的病人中有副反应发生，最多见的副反应是中等度的、可逆的肝性脑病。
作用机理可能通过抑制5-HT2变性较高的肠系膜血管循环起降门脉压力作用，还可能通过抑制α1-肾上腺能受体发生作用；或通过抑制平滑肌细胞中的5-HT2受体发生作用。
(7)联合用药：有学者联合使用两种不同机理的血管活性药物降低门脉压力，预防食管胃曲张静脉再出血。联合的方案有：β-阻滞剂与硝酸盐类；β-阻滞剂与5-HT2受体拮抗剂；β-阻滞剂与α2-激动剂；β-阻滞剂与利尿剂；β-阻滞剂与缩血管剂等。
总之，目前预防食管静脉第一次出血和再出血的药物首选普萘洛尔，不能耐受或有反指征者推荐用5-单硝酸异山梨醇酯。其他降门脉压力药物的疗效有待于临床随机对照研究进一步确定。
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