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关键词：骨质疏松症；鲑鱼降钙素；骨密度；治疗
【摘要】 目的 观察鲑鱼降钙素对绝经后骨质疏松症的作用。方法 鲑鱼降钙素治疗组92例，隔日肌注50U，每日加服元素钙300mg，单用钙剂治疗的对照组23例，每日服元素钙300mg。疗程6个月。结果 用药组腰2～4椎骨密度分别升高9.3%，10.6%和8.9%，髋部骨密度无改变，与此同时，血骨钙素明显升高，尿羟脯氨酸/肌酐比值明显降低。对照组用药前后无明显改变。结论 鲑鱼降钙素有改善绝经后骨质疏松病人腰椎骨密度作用，其机理与增加骨合成和降低骨吸收有关。
Effect ofsalmon calcitonin on postmenopausal osteoporosis
LIANG Yiquan,YUBinjie,XU Taojun,et al.
Department of Endocrinology,First Affiliated Hospital,Sun Yet-san University of MedicalSciences,Guangzhou,510080
【Abstract】 Objective Toevaluate the efficacy of salmon calcitonin in the treatment of postmenopausalosteoporosis, regarding changes in bone mineral density and biochemical parameters. Methods A total of 115 patients completed a 6-month study. 92 patients weregiven 50U of synthetic salmon calcitonin (42 Miacalcic and 50 Salcatonin) i.m. every otherday and 300mg of elementary calcium orally every day. 23 control patients received only300mg of elementary calium orally every day. Results A significant increase in spinal bone mineral density (BMD) asmeasured by DEXA was noted in patients treated with salmon calcitonin. The gains in L2 ,L3 and L4 BMD after 6 months were 9.3%, 10.6% and 8.9% respectively.No significant change in the control group was found. A significant decrease in urinary hydroxyproline/creatinine ratio and a significant increase in serum bone glaprotein (BGP)were found in the treated group, as compared to the controls. Conclusion 50 U of salmon calcitonin, administered every other day, increasesBMD in postmenopausal osteoporotic women and its action may relate to the inhibition ofbone resorption and the stimulation of bone formation.
【Key words】 Osteoporosis Salmoncalcitonin Bone mineral density Treatment
(Chin J Endocrinol Metab, 1999,15:19-22)
绝经后骨质疏松症是妇女停经后的常见病，易引起骨折。其发病与体内雌激素水平降低，骨吸收增高有关。雌激素替代治疗(HRT)是目前防治本病的常用方法，但由于副作用也限制了它的使用。临床研究已证实鲑鱼降钙素有直接抑制破骨细胞成熟，抗骨吸收作用，但是否对骨质疏松症病人骨密度(BMD)有增加作用仍有争论。为此，我们对绝经期骨质疏松症病人肌注鲑鱼降钙素，探讨其对BMD和骨代谢的影响。
对象和方法
一、对象
绝经后骨质疏松症125例，来自中山医科大学第一附属医院和广东省人民医院。入选条件为：①停经≥3年，有自发性腰痛或/和负重性疼痛。②应用双能量X线骨密度仪(HologicQDR 2000)作腰椎2～4侧位和左髋部检查至少有一个部位骨密度少于或等于同性别正常健康30～35岁组的BMD2.5个标准差。③血钙、磷、碱性磷酸酶(ALP)正常。④排除甲旁亢，多发性骨髓瘤，长期应用糖皮质激素等所致继发性骨质疏松症。⑤近3个月无使用影响骨代谢药物，如维生素D、雌激素、钙制剂、二磷酸盐等。⑥无严重心、肝、肾病变，并同意参加本研究。
二、方法
采用随机对照临床研究。国产鲑鱼降钙素(为人工合成鲑鱼降钙素，1U0.20～0.25μg纯肽)由珠海恒通生物工程制药公司提供，商品名为赛尔钙(Salcatonin)。密钙息(Miacalcic)为瑞士山德士药厂生产。两种产品每瓶均含鲑鱼降钙素50U。
1.用药方法：病人入选后随机分成3组：①对照组，每日口服元素钙300mg。②赛尔钙组，隔日肌肉注射鲑鱼降钙素50U，并同时每日口服元素钙300mg。③密钙息组，隔日肌肉注射密钙息50U，同时每日口服元素钙300mg。
2.观察指标：病人于用药前和用药6个月后分别作：①血钙、磷、碱性磷酸酶、骨钙素(RIA法)测定；②晨起第二次尿的钙、羟脯氨酸、肌酐，并计算尿钙/肌酐与羟脯氨酸/肌酐比值；③骨密度：采用HologicQDR 2000双能量X线吸收骨密度仪作腰2-4侧位和左髋部股骨颈(FN)、股骨转子(Troch)、华氏(Ward's)区骨密度检查。仪器BMD测定批间变异为0.3%。
三、统计方法
结果以±s表示。数据处理应用社会科学统计软件(SPSSfor Win, ver 6.0)进行。同组用药前后比较用非参数配对t检验。
结 果
全部入选病人共125例。其中钙治疗组25例，2例失访，完成6个月观察23例；赛尔钙组56例，其中5例分别因面部潮红、皮肤搔痒、头疼、恶心等反应，于用药后第1周至第2周终止治疗，1例失访，完成6个月观察共50例；密钙息组入选46例，4例因出现与赛尔钙组相似反应退出治疗。完成6个月治疗者42例。完成6个月观察的三组病人中除密钙息组的年龄较其它两组稍大外，其它情况无明显差异(表1)。
表1 病人的一般情况
Tab 1 Initialclinical data in salmon calcitonin-treated and control groups
| 组别 | 年龄 | 绝经年龄 | 体重 | 体重指数 |
| Group | Age (yrs) | Menopause (yrs) | Weight (kg) | BMI (kg/m2 ) | <
| 对照组 Control (n=23) | 61.7±3.3 | 49.7±2.8 | 53.3±7.4 | 22.5±3.3 |
| 赛尔钙组 Salcatonin (n=42) | 62.9±3.8 | 48.8±2.8 | 53.7±10.7 | 22.9±3.8 | <
| 密钙息组Miacalcic (n=42) | 66.5±6.7 | 47.5±5.8 | 54.7±9.3 | 23.1±3.0 |
治疗6个月后，三组病人的骨密度改变见表2、3。从表2可看到无论赛尔钙组或密钙息组治疗后，腰2、3、4的BMD均较用药前明显升高(P<0.01)，其中赛尔钙组分别较治 疗前的基础 升高9.7%、11.7%和7.7%；密钙息组分别升高8.5%、9.0%和9.9%。两组间无明显差异。降钙素组(赛尔钙组与密钙息组合计)治疗后腰2、3、4BMD分别较用药前升高为9.3%、10.6%和8.9%，但上述变化未能在髋部各部位中出现(表3)。单用钙剂治疗的对照组用药后无论是腰椎或髋部的骨密度较用药前均无明显改变(P>0.05)。
表2
降钙素对绝经后骨质疏松病人腰椎侧位骨密度(BMD，g/cm2 )的影响Tab 2
Changes in bone mineral density of the laterallumber spine (g/cm2 ) after 6 month-treatment with salmon calcitonin| 组别 | 腰2L2 | 腰3L3 | 腰4L4 | |||
| Group | 治疗前Before | 治疗后After | 治疗前Before | 治疗后After | 治疗前Before | 治疗后After |
| 对照组 Control (n=23) | 0.589±0.090 | 0.497±0.069 | 0.519±0.070 | 0.517±0.091 | 0.600±0.083 | 0.592±0.090 |
| 赛尔钙组 Salcatonin(n=50) | 0.442±0.102 | 0.485±0.121* | 0.486±0.094 | 0.543±0.133* | 0.558±0.115 | 0.601±0.143* |
| 密钙息组Miacalcic (n=42) | 0.419±0.090 | 0.455±0.087* | 0.477±0.105 | 0.520±0.135* | 0.564±0.113 | 0.620±0.144* |
表3
降钙素对绝经后骨质疏松病人左髋部骨密度(BMD，g/cm2 )的影响Tab 3 Changes in bone mineral density at left hip (g/cm2 )after 6 month-treatment with salmon calcitonin
| 组别 Group | 股骨颈Femoral neck | 股骨转子Troch | 华氏区Ward's triangle | |||
| 治疗前Before | 治疗后After | 治疗前Before | 治疗后After | 治疗前Before | 治疗后After | |
| 对照组 Control (n=23) | 0.563±0.077 | 0.573±0.076 | 0.505±0.087 | 0.503±0.085 | 0.437±0.084 | 0.423±0.097 |
| 赛尔钙组 Salcatonin(n=50) | 0.546±0.091 | 0.544±0.086 | 0.455±0.087 | 0.453±0.083 | 0.364±0.096 | 0.374±0.083 |
| 密钙息组Miacalcic (n=42) | 0.572±0.086 | 0.576±0.089 | 0.465±0.105 | 0.463±0.091 | 0.384±0.107 | 0.376±0.108 |
绝经后骨质疏松病人经赛尔钙或密钙息治疗6个月后，与治疗前比较，血BGP出现明显升高，而尿羟脯氨酸/肌酐比值则有明显下降，但对照组病人无论是血BGP或尿羟脯氨酸/肌酐比值与治疗前比较无明显差异(表4)。各组对血钙、磷，尿钙/肌酐比值均无影响。
三、副作用
表4
降钙素对绝经后骨质疏松病人生化指标的影响Tab 4
Changes in biochemical parameters aftertreatment with salmon calcitonin for 6 months| 生化指标Biochemical parameter | 对照组Control (n=23) | 赛尔钙组Salcatonin Miacacic | 密钙息组Miacalcic (n=42) | |||
| 治疗前Before | 治疗后After | 治疗前Before | 治疗后After | 治疗前Before | 治疗后After | |
| 血钙Serum calcium(mmol/L) | 2.23±0.19 | 2.45±0.14 | 2.37±0.16 | 2.36±0.17 | 2.38±0.13 | 2.36±0.22 |
| 血磷Serum phosphate(mmol/L) | 1.13±0.08 | 1.23±0.06 | 1.26±0.05 | 1.19±0.08 | 1.18±0.07 | 1.24±0.09 |
| 血BGP Serum BGP(ug/L) | 7.48±1.01 | 7.87±1.38 | 7.81±2.82 | 10.06±3.79* | 7.41±3.98 | 9.33±4.61* |
| 尿钙/肌酐 Urinary calcium/ creatinine | 0.50±0.22 | 0.60±0.24 | 0.54±0.48 | 0.56±0.45 | 0.56±0.38 | 0.59±0.48 |
| 尿羟脯氨酸/肌酐 Urinary hydroxyproline /creatinine | 2.97±1.85 | 3.09±1.75 | 2.76±1.78# | 2.13±0.94*# | 2.32±0.83# | 1.66±0.58*# |
鲑鱼降钙素常见的副作用是头疼、脸红、皮肤搔痒、恶心等。赛尔钙组入选56例，用药第1～2周出现反应者8例(14.3%)，其中5例因无法耐受退出(8.9%)；密钙息组入选46例，出现副反应者6例(14.0%)，需停止治疗者4例(8.7%)。
讨 论
绝经后骨质疏松症主要是雌激素水平急促下降引起骨吸收加速所致。鲑鱼降钙素可直接抑制破骨细胞活性和数量，从而有抗骨吸收作用。国外的一些报道用较大剂量鲑鱼降钙素(每日皮下注射100U)可增加绝经期骨质疏松病人的脊椎、髋部和前臂的骨矿成分〔1，2〕 。我们的结果显示，绝经后骨质疏松患者隔日皮下注射50U的鲑鱼降钙素6个月后，国产与进口制剂的作用相似，腰椎2-4侧位骨密度都有显著的升高(表2)，骨密度较用药前升高达7.7%～9.9%。但在髋部的各检测部位并未出现与腰椎相似的骨密度增加，亦未出现明显的进一步降低(表3)。单用钙剂治疗的对照组无论是腰椎或髋部的骨密度均无改变。提示小剂量鲑鱼降钙素可增加腰椎骨密度，但对髋部骨密度增加无作用。国外也有报道每日应用鲑鱼降钙素鼻喷雾剂200U，结果腰椎骨密度增加，且其增加与应用剂量成正相关，但对前臂骨密度无作用〔3〕 。Thamsborg等的结果也提示鲑鱼降钙素在增加骨密度作用方面仅对脊椎有效〔4〕 。
绝经后骨质疏松妇女应用鲑鱼降钙素后，尿羟脯氨酸/肌酐比值较治疗前出现明显降低，与Mazzuoli等报道一致〔5〕 ，但仅用钙剂治疗的对照组与用药前比较却无变化(表4)。提示鲑鱼降钙素在防止骨丢失、增加骨密度的作用与抑制骨吸收有关。有报道鲑鱼降钙素不但对绝经期后骨质疏松病人有抑制骨吸收作用，也同时有促进骨合成作用〔5〕 。我们的结果显示反映骨合成的血BGP水平经鲑鱼降钙素治疗后也明显升高，和上述报道结果相似。其机理值得进一步探讨。
鲑鱼降钙素有较好的缓解骨质疏松症病人的自发性和负重性骨疼痛〔6〕 。我们观察本组病人出现明显的疼痛缓解的达64%，其余都有不同程度的疼痛减轻。疼痛改善大都在用药后第2周左右出现。不少研究提示本药止痛作用与用药后内啡肽升高、前列腺素代谢中血栓烷降低有关〔7，8〕 ，但其确切机理仍未清楚。
肌肉注射鲑鱼降钙素常见的副作用有面红、恶心、呕吐。本组发生率为14%，因副作用需停药者为9%。副作用的发生率较国外报道的40%～60%低，需停药的百分比与国外报道的5%～15%相似〔9〕 。副作用发生减少可能与用药剂量较小有关。
参 考 文 献
[1] GennariC, Chierichietti SM, Bigazzi S, et al. Comparative effects on bone mineral content ofcalcium and calcium plus salmon calcitonin give in two different regimes in postmenopausalosteoporosis. Curr Ther Res, 1985,38:455-464.
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(收稿：1998-03-27 修回：1998-12-24)
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