关键词:
我国泌尿男生殖系统肿瘤地发病率中膀胱癌、肾癌、前列腺癌居前三位,阴茎癌的发病率则由建国初期的第二下降到目前的第四位,睾丸肿瘤则仍居第五位。就男生殖系统肿瘤的发病率而言,前三位的排位是前列腺癌、阴茎癌、睾丸肿瘤。现以这三种肿瘤为主,介绍临床科研方面主要进展。
前列腺癌
前列腺癌发病率已由 50年代的 0.2/10万人口升至 90年代的 1.2~ 3.4/10万人口, 60年代仅占泌尿男生殖系肿瘤的 3.3%, 70年代已达 6.5%,但与欧美国家的 102/10万人口发病相比,我国前列腺癌发病率仍然较低,但有逐渐增高趋势。据报道,美国每年因前列腺癌死亡者超过 35 000例,占肿瘤死亡排序的第二位。上述差异可能与各种因素有关,其中饮食结构差异关系密切。国人食品中的豆类富含植物雌激素,有防癌作用, 1998年美国的一项研究报告,在组织培养时,一种豆腐中含量高的黄脘醇类物质 Genistein有抑制前列腺增生和控制前列腺细胞生长的作用。另有报道,国人 70岁以上男性,前列腺潜伏癌的发生率为 25%,其中一小部分可发展成临床前列腺癌。依据前列腺增生手术标本病理证实,国人前列腺偶发癌为 4.9%~ 5.4%。
一、诊断
1.前列腺特异性抗原 (PSA)的测定:国内在 80年代末已用于临床。 90年代以来被广泛应用。其值超过 4ng/ml时为不正常, 10ng/ml以上时,已有诊断价值,一般其阳性诊断率可达 89%以上, PSA测定值与癌的分期、分级均有关。早期癌 PSA值升高不明显。 (1)前列腺特异性抗原指数 (PSAI)测定:国内重视 PSAI的测定,特别是 PSA在 4~ 10ng/ml之间的病例,很难鉴别它是 BPH或前列腺癌,其比值> 0.11时癌的机会增多,敏感性超过 89%,特异性 96%。 (2)前列腺特异性抗原密度 (PSAD)测定:国内前列腺癌 PSAD平均值是 0.711, BPH是 0.075,诊断值是大于 2为癌,低于 1为 BPH或正常。在测定的病例中,基本符合这个规律,但有较少的报告中认为 PSAD值对鉴别 BPH及前列腺癌意义不大。 (3)血清游离 PSA与血清总 PSA比值 (F/T)测定:国内近 3年有用于临床的报告,一组 117例测定结果,前列腺癌 F/T比值低于 BPH,有鉴别上的意义,特别是 PSA在 4~ 100ng/ml之间的病例。
2.直肠指检仍为诊断的重要手段,一般阳性率在 85%~ 89%之间。
3.穿刺活检:近年多用细针穿刺抽吸活检,一组报告阳性率可达 86.7%,假阴性率 14.3%,通常在 B超引导下进行。
4.影像学检查:国内用 B超 (经直肠为多 )诊断的阳性率可达 60%~ 80%,如果配合指诊及穿刺活检,阳性率可达 90%,近来已被常规使用。 CT, MRI对 B期以上癌诊断阳性率可达 90%,并可判断周围浸润程度、盆腔淋巴结转移。
5.其它:国内有报道用血清人精浆蛋白 (γ -Sm)放射免疫法测定诊断前列腺癌,测定 140例正常男性,均值为 0.83ng/ml, 20例正常女性,均值为 0.1ng/ml, 17例前列腺癌阳性率 14/17(82.4%), BPH 50例,阳性率 4/50(8%),其他癌为阴性,有诊断及鉴别诊断的意义。还有用 AgANORs图像分析法者,认为可作前列腺癌诊断的辅助指标。
在上述诊断方法中,国内绝大多数学者仍强调直肠指检、 PSA测定、细针穿刺活检、经直肠 B超检查等的诊断意义,并强调术前病理分期对确定治疗、评估预后有价值。
二、治疗
国内前列腺癌的治疗仍以根治性手术切除为主,辅以激素治疗、化疗、免疫治疗或基因治疗。
1.外科手术治疗:前列腺癌根治术国内 60年代即有报道,但病例较少,积累的经验也不多。近 20年来随着病例的逐渐增多,取得了一定的经验。现在比较多用的手术方式是经耻骨上途径前列腺癌根治术,近 10年来又开展了保留性神经前列腺癌根治术,术后性功能障碍由 90%减低到 30%左右。根治术适用于 B期以前的肿瘤,少数 B期以上,经过激素治疗降期的病例也可行根治术。手术切除率一般为 20%左右。术后 5年生存率为 83.3%, 10年无癌生存率 46.7%, 15年无癌生存率 33.3%。
TURP仅用于晚期病人非手术治疗过程中的解除下尿路梗阻。
2.激素治疗:主要是雄激素撤除治疗,国内常用的有: (1)睾丸切除术:比较简单易行,从雄激素撤除角度讲,应当是最彻底的 (一般非睾丸源的雄激素,对前列腺癌的发生、发展治疗上影响不大 ),但治疗效果并不理想。从 50年代起国内即有报道,但往往与其他方法合并使用。国内近年 (1997)一组较大的报道单纯睾丸切除治疗其 1、 2、 3、 5年生存率分别为 67.9%、 51.2%、 29.7%及 10.8%。临床上睾丸切除多与其他治疗合并使用,这样有效率可达 80%以上。 (2)雌激素:国内 50年代虽有临床应用的报道,且能在一定程度上减轻症状,但平均生存期不超过 18个月,故临床上很少单独使用。 (3)非甾体雄激素拮抗剂:缓退瘤 (flutamide)临床上应用的病例还不多,多数患者与睾丸切除并用,有效率 70%,副作用少。国内类似药物“氟他胺”应用的效果也相似。 (4)LHRH类似物 (抑那通 ):国内应用的经验还比较少,一个较大的病组,国产药用药 4周,血睾酮均降到去势的水平 (< 2.75nmol/L),用药 4~ 6个月,部分反应率 30.8%,病情稳定率 53.8%,效果与进口药相近。
国内近年来激素治疗均采用联合应用的方案,常用的有: (1)睾丸切除 +雌激素治疗,过去较为多用。 (2)睾丸切除 +磷酸雌二醇氮芥。 (3)睾丸切除 +缓退瘤或抑那通。 (4)缓退瘤 +抑那通,较为常用,效果较好,但费用较高。
3.其他治疗:包括化疗、放疗、免疫治疗、基因治疗等等。单独或合并使用化疗的报道不多,仅有几篇应用磷酸雌二醇氮芥配合睾丸切除的报道, 90年代的一组报道, 16例患者治疗期平均 20周, 88.9%有客观效应,完全消退 22.2%,部分消退 66.7%,对激素治疗有抵抗性的前列腺癌,客观反应 42.9%。 1997年及 1999年的几篇报道效果与前者相似,药物用量 280mg/次,每日 2次,治疗期至少 1个月,后改为 140mg/次,每日 2次维持 2个月。另一篇报道治疗病人分三组,双睾丸切除单纯口服磷酸雌二醇氮芥组其次等,双睾丸切除组最差。加单纯口服磷酸雌二醇氮芥组效果最好。
有关前列腺癌的放射及同位素治疗国内报道不多,且多与其他治疗综合应用,对改善基本情况,减轻症状有帮助,特别是晚期患者。 1998年有一篇经尿道 192 Ir近距离后装放射治疗的报道,治疗 C期前列腺癌 12例,随诊 1年, 7例做了穿刺活检, 4例阴性,随访 10~ 37个月,有进展者仅 4例。国外有几个治疗中心,放射治疗 (体外 )为首选治疗。还有一篇放射免疫治疗的动物实验研究,用 131 I标记人精浆蛋白 (γ -Sm)单克隆抗体,得到 85.7%的控制率,是一种有希望的治疗方法。其他的免疫或基因治疗,国内有些研究,但缺乏临床实践的报道。
三、基础研究
近 10年来,国内对前列腺癌的基础理论研究开展的比较广泛,有关论文明显增多,涉及范围较广。
1.有关基因表达的研究:涉及到的基因有 ras p21,nm23,MTSI-p16,p53,p21 CIP1 /WAF,C-erb B2 ,bcl2 ,MDR-PGP170,RB,PML生长抑制因子等等,这些基因表达的异常 (变异,突变,扩增,丢失,失活等 )分别与癌的发生、发展、分化转移等生物学行为有关,也分别与肿瘤的分期、分级预后有关。
2.生长因子表达的研究:涉及到的有 bFGF,bFGFR,TGF-β等,其实际意义与基因表达异常相似。
3.激素受体的研究:主要是雄激素受体及其受体亚群表达的研究,证实与激素治疗,疾病发展、预后有关。
在这些研究中,值得提出的是一组转基因动物的研究,在用 C-myc建立的转基因动物中,产生了前列腺上皮内瘤 (癌前病变 ),这是基因变异致癌的较直接的证据。
4.一些与临床实践相关 (与转移、预后有关 )的研究:前列腺癌穿刺活检组织中肿瘤细胞 DNA的抽提及基因扩增, PSA密度对癌骨转移诊断意义,前列腺癌放射免疫显像研究,前列腺癌 DNA倍体、 PCNA(增殖细胞核抗原 )iMVD(微血管密度 )免疫组化研究,骨髓瘤标与骨转移,前列腺癌骨转移的敏感指标~尿羟脯氨酸测定等,对临床工作有指导意义。
阴茎癌
阴茎癌的发病国内呈下降的趋势,绝大多数是原发性鳞癌,有个别报道为继发阴茎癌,来源可能是膀胱、前列腺、直肠、睾丸或阴囊。
国内 1936年的文献中即有阴茎癌的报道, 50、 60年代国内发病率较高,近 20年来,病例逐渐减少。
一、治疗
仍以手术为主,术前应重视病理的分期及分级,分期多沿用 UICC、 TNM或 Jackson分期。
1.外科手术治疗: (1)阴茎部分切除术:根据具体病理情况,肿瘤在冠状沟前,肿瘤以上阴茎皮肤完好,海绵体无肿瘤浸润者,可距肿瘤边缘 2cm处做阴茎部分切除 (TNM T1 期以前, Jackson Ⅰ期 ),根据上述原则,很少或没有局部复发的病例。 (2)阴茎全切除: TNM T1 , Jackson Ⅱ以上的肿瘤行阴茎全切术。
阴茎癌同时合并有腹股沟淋巴结增大者为 60%~ 80%,其中能证实有癌转移者占 20%~ 30%,但有一部分所谓阴性淋巴结者,其中仍有一定的转移率 (国内没有准确的统计数字 ),估计在 20%左右。如不予适当处理,可能影响预后。国内多数作者的意见是: (1)在切除茎癌的同时,对尚无转移征象的腹股沟淋巴结做活体组织检查,应当多取几处淋巴结,重要的是前哨淋巴结,如为阳性,二期 (术后 2~ 4周 )行腹股沟淋巴给清除术 (或做冰冻切片,阳性者一期手术 )。 (2)对可疑有淋巴结转移的病例,术中淋巴结冻冻切片阳性者一期淋巴结清除,如怀疑局部有感染的淋巴结存在,也可以二期手术。 (3)术前证实有淋巴结转移的病例 (一般通过淋巴造影、 CT断层等手段 )或高度怀疑有淋巴结转移的病例 (这类病人实际不多 ),也应一期做淋巴结清除术。 (4)如果股环内的 Cloquet淋巴结阳性,至少 1/3以上患者有髂血管淋巴结转移,应当一期行髂腹股沟淋巴结清除术。 (5)先期做阴茎部分或全切除的患者,随诊中发现有腹股沟淋巴结转移亦应做淋巴结清除术。
阴茎癌的手术治疗效果, 50年代 5年生存率 50%,而 1996年的资料显示 5年生存率:部分切除为 80.4%,全切除为 83.6%; 10年生存率:部分切除为 78.6%,全切除为 76.4%。
2.化疗:国内多用争光霉素治疗阴茎癌。 (1)单纯应用:某组报道 36例治疗经验,肿瘤完全消失 2例,肿瘤缩小 50%以上者 9例,肿瘤缩小 25%~ 50%者 17例,有效率 78%,化疗对转移淋巴结无作用。故单纯应用仅适用于小的 (直径 3cm以内 ),没有转移淋巴结的病例。 (2)与外科手术合并使用,可提高疗效。
3.放疗:国内报道不多,对低分化鳞癌可能有与争光霉素对高分化鳞癌相似的疗效。可做局部或腹股沟淋巴结照射。
二、基础研究
1.阴茎癌的病因学方面:某组报道,包皮垢的分析研究不能证实有致癌物质存在。阴茎癌合并包茎或包皮过长者约为 82%~ 98%,新疆的一组报道,行割礼的民族中 (约在 8、 9岁时行包皮环切 )阴茎癌发生率明显低于汉族,因此不能忽视包茎、包皮过长、包长垢长期的刺激及可能存在的感染等的发病作用。某组研究用斑点杂交法对阴茎尖锐湿疣 (17例 ),阴茎乳头状瘤 (7例 )及阴茎癌 (24例 )标本中人乳头瘤病毒相关序列进行检测,结果提示 HPV在阴茎良性病变,阴茎癌的发病上有作用。另一组研究报告,阴茎癌组织中人乳头瘤病毒 DNA的原位杂交研究提示, HPV16胀 HPV18感染与发病密切相关。
2.其它方面:阴茎癌组织中 C-erb β 2 基因扩增及其蛋白产物 P185的表达研究证实,这些检测结果虽对病因学研究有参考意义,但目前对评价预后的意义更大。用免疫化学酶标法检测阴茎癌标本中花生凝集素受体及刀豆凝集素受体分布,结果说明肿瘤分化程度与肿瘤预后的关系,并可肯定病变性质,提供手术依据等。
睾丸肿瘤
多见于青壮年 (25~ 50岁 ),占 78%;单侧多见,多发生于隐睾者,占 17%~ 35%。根据组织来源可分为生殖细胞肿瘤和非生殖细胞肿瘤。生殖细胞肿瘤最多见,约占 90%以上,其中 (1)精原细胞瘤最多见,占 50%以上; (2)非精原细胞瘤性生殖细胞瘤,包括胚胎性癌,畸胎瘤、绒癌; (3)混合性肿瘤占 31%以上,以精原细胞瘤为主的合并其它类型的肿瘤多见,占混合性肿瘤的 74%,其中有 36%是精原细胞混合并胚胎性癌。
睾丸肿瘤转移较早,主要是腹后壁淋巴结,诊断睾丸肿瘤的同时,有淋巴转移者约为 50%。
睾丸肿瘤的治疗原则是: (1)精原细胞瘤:睾丸切除 +腹后壁放射治疗,必要时加化疗; (2)非精原细胞生殖性肿瘤:睾丸切除 +腹后壁淋巴腺清除,必要时化疗、放疗 (效果多不理想 ); (3)晚期转移性睾丸癌:局部切除 +综合化疗。睾丸肿瘤治疗的效果尚佳,精原细胞瘤 5年生存率 80%~ 85%, 10年生存率 54%,而非精原细胞瘤 5年生存率在 30%~ 40%左右。