关键词：
建国50年来，尤其是近十余年来，我国在神经病学研究方面取得了长足进步。由于篇幅所限，只能涉及主要的几个方面。
重症肌无力
一、糖皮质激素受体
重症肌无力患者在用肾上腺糖皮质激素治疗前，其外周血白细胞糖皮质激素受体位点数(结合位点/细胞)与正常对照组相比报道不一，有低有高。而其血浆皮质醇浓度正常。治疗前糖皮质激素受体位点数高者疗效较好。经糖皮质激素治疗后，糖皮质激素受体位点数较治疗前下降。其周围血单个核细胞糖皮质激素受体低不是由于周围血中有抑制因子，而是由于糖皮质激素受体mRNA转录和(或)蛋白翻译水平有障碍。
二、重症肌无力研究动向
1.应用高效免疫抑制剂(FK506)抑制乙酰胆碱受体特异应答性T和B细胞。
2.应用合成的乙酰胆碱受体上T细胞识别表位多肽，诱导乙酰胆碱受体特异应答性T细胞耐受。
3.应用CD4 单克隆抗体抑制CD+ 4 T细胞对产生乙酰胆碱受体抗体B细胞的辅助作用。
4.应用特异性抗乙酰胆碱受体抗体Fab段封闭主要免疫原区。
三、单链乙酰胆碱受体主要免疫原区抗体
乙酰胆碱受体抗体由2个α和β、γ、δ或ε各一个。只有针对其α亚单位，尤其是主要免疫原区上第67～77位氨基酸的抗体才具致病性。致病性乙酰胆碱受体主要免疫原区抗体的二个抗原结合片段(Fab)与相邻2个AChR α亚单位上的主要免疫原区结合，通过抗原调变或通过其Fc段激活补体使乙酰胆碱受体损伤、丢失。
抗体噬菌体呈现技术可将B细胞全套抗体基因表达在其噬菌体表面。可从伴胸腺增生的重症肌无力病人胸腺B细胞扩增全套抗体可变区基因，并构建成单链抗体，然后表达于其表面，制备成噬菌体抗体库。应用人乙酰胆碱受体筛选出其单链抗体，经与已知抗乙酰胆碱受体主要免疫原区抗体竞争性抑制筛选出乙酰胆碱受体主要免疫原区单链抗体。
由于单链抗体只有一个抗原结合价，只能与一个α亚单位上的主要免疫原区结合，故不发生抗原调变；又由于单链抗体无Fc段，故不会激活补体。然而单链抗体与人乙酰胆碱受体主要免疫原区结合后可特异地封闭致病性乙酰胆碱受体抗体与乙酰胆碱受体主要免疫原区结合，从而起到预防和治疗重症肌无力作用。
炎性脱髓鞘性神经病
1.易感基因：中国人群中髓鞘碱性蛋白基因第一个外显子5′端四核苷酸重复序列多态位点等位基因分布有性别差异，1.06 kb的等位基因片段可能与多发性硬化易感性有关。
2.趋化因子和实验性变态反应性脑脊髓炎间关系：在实验性变态反应性脑脊髓炎中枢神经系统中，趋化因子基因及其蛋白在出现临床症状前处于基础水平，出现临床症状后直线上升，后又随临床症状缓解而降低, 且活化的抗原特异性T细胞在趋化因子表达之前进入中枢神经系统。这些表明趋化因子可通过促进非特异性炎性细胞进入中枢神经系统的脑实质而使病灶扩大。用抗巨噬细胞炎症蛋白-1α抗体可阻断趋化因子与淋巴细胞的相互作用，从而预防实验性变态反应性脑脊髓炎的发生。
3.实验性变态反应性神经炎：国内已用自牛硬膜囊内神经根分离、提取、纯化、鉴定的P2蛋白，主动免疫日本大耳白兔制成经电生理、免疫学和病理学证实的实验性变态反应性神经炎模型。现正在用P2蛋白的多肽作类似实验，并已取得令人鼓舞的结果。
神经系统自身免疫性疾病的治疗
1.肾上腺糖皮质激素冲击疗法：一般由甲基泼尼松龙1 000 mg/d开始。
2.大剂量免疫球蛋白，0.4 g. kg-1. d-1 ，连续5天为一疗程。
3.血浆交换：开始每周3次每次2 000 ml(血浆1 600 ml，代用品400 ml)，后每周1次。
4.免疫耐受：乙酰胆碱受体对重症肌无力，髓鞘碱性蛋白对多发性硬化等。
5.免疫药物，如：环孢素A、硫唑嘌呤、环磷酰胺等。
退行性脑病
1.帕金森病：这是常见的神经系统变性病，其化学病理改变是黑质、纹状体多巴胺(DA)能神经元变性、死亡、纹状体多巴胺含量明显减少。临床上表现为肌张力增高、动作缓慢、静止性震颤、姿势反射丧失。近年研究发现帕金森病患者可伴多种自身免疫性疾病、自身抗体、抗多巴胺能神经元抗体。治疗也不再仅局限于增加多巴胺的量，而开始注意到有关多巴胺受体的研究和治疗。
2.老年性痴呆：这是指隐性起病、渐进性加重的认知、行为和人格衰退，自己与过去比衰退明显，且已影响到病人的日常生活、工作和社交。认知量表检测符合痴呆，除外由其他病因所致痴呆，则可作出此临床诊断。临床上高度怀疑病人，若ApoE基因型检测为ε4/4型，则更有利于其临床诊断。临床上很可能为老年性痴呆的病人，若脑活检或尸检上有神经元丧失、老年斑、神经元纤维缠结、细胞外有βA4沉积、脑内有淀粉样血管病，则可确诊为老年性痴呆。
3.细胞移植和(或)基因治疗：(1)神经元移植：在临床试验研究中，胎脑黑质细胞移植治疗帕金森病已获初步成功，移植表达乙酰胆碱的神经元可用于治疗老年性痴呆。(2)神经元前体细胞移植: 因神经元是终末分化细胞，其损伤或变性后造成脑结构和功能缺陷目前尚缺乏有效治疗。细胞(包括神经细胞及其基因修饰的非神经细胞)移植在神经损伤和变性病治疗中有较好应用前景。神经元前体细胞递质表型尚未分化，可被诱导为多种类型神经元，故可用于不同类型神经元缺失性神经病的治疗，如表达多巴胺的神经元可用以治疗帕金森病，表达乙酰胆碱的神经元可用于治疗老年性痴呆。因神经元前体细胞在体外几乎可无限增殖，能解决神经细胞移植的供体细胞来源问题。神经元前体细胞作为一种原始性细胞较分化成熟的神经元更易成活，注意主要组织相容性抗原匹配以减轻移植后免疫排斥应答，有助于提高移植成活率。神经元前体细胞(神经干细胞及神经祖细胞)为解决供体细胞提供了新思路。有从胚胎后期及成年小鼠脑内分离到具有增殖、分化潜力的神经元前体细胞，单细胞克隆分析表明部分神经元前体细胞可自我更新并向神经元、神经胶质细胞表型分化。来自中脑的神经元前体细胞可随机分化为儿茶酚胺能神经元，对表皮生长因子有反应的中脑神经元前体细胞在与中脑原代细胞共同培养后其分化后代的酪氨酸羟化酶表达增加。由侧脑室下区前部迁移至嗅球的神经元前体细胞在分化后可表达γ-氨基丁酸和酪氨酸羟化酶。通过操纵内源性神经元前体细胞使向特定表型分化为多巴胺能神经元，可探索其移植治疗帕金森病的生物效应及其应用价值。把神经生长因子修饰的神经元前体细胞移植到膈区可挽救轴突切断后前脑胆碱能神经元变性，对治疗老年性痴呆有帮助。神经元前体细胞移植后也可在脑内迁移分化，未发现成瘤现象。
遗传性疾病
肝豆状核变性过去仅限于临床研究，近年发现了我国国人特有的相关基因。Joseph-Machedo病于国内首先发现了东南亚最大的家系，并简化了易于推广的基因检测方法。进行性肌营养不良开展了基因诊断和治疗, 因移植排斥难题而未能广泛开展。
急性脑缺血
1.溶栓治疗: 静脉内溶栓的疗效虽与动脉内者相仿，因病死率高而少用。动脉内溶栓因病死率低而多用。“再灌注治疗时间窗”是指自急性脑缺血发作到有效溶栓治疗开始的间期，越短越好，一般用3～6小时。
2.神经细胞保护剂治疗：急性脑缺血治疗中神经保护剂是指能阻止由急性脑缺血所致半暗带内神经细胞毒性物质对神经元进一步损伤的药物。“神经细胞保护剂治疗时间窗”是指自急性脑缺血发作到有效神经细胞保护剂治疗开始的间期。因不同神经细胞保护剂的作用机制各异，其治疗时间窗也不同。最短同再灌注时间窗，最长为梗死恢复后期。(1)兴奋性氨基酸受体拮抗剂，γ-氨基丁酸激动剂的治疗时间窗为2～3天或更长。(2)自由基清除剂，其治疗时间窗是24小时或几天，甚至2周左右。(3)免疫因子治疗时间窗为22小时至7天。(4)钙拮抗剂，其治疗时间窗为6～12小时或24～48小时。
3.免疫学发病机制研究：(1)细胞间黏附分子-1:这是白细胞表面表达LFA-1和Mac-1分子的一种配体，介导白细胞与血管内皮细胞的黏附和白细胞穿出血管壁。(2)超负荷血糖加重脑血管和糖尿病合并症。在超负荷血糖条件下，血管内皮细胞上细胞间黏附分子-1表达增加、增强白细胞活性、降低其变形性，从而加强内皮细胞与白细胞间黏附、增强白细胞活性、降低其变形性，并通过增强血管内皮细胞与血循环中白细胞间的黏附作用导致毛细血管内堵塞、组织缺血，引起广泛微血管损伤而致许多糖尿病并发症。在兔和大鼠脑缺血模型中，抗细胞间黏附分子-1单克隆抗体可减轻脑组织缺血性损伤或脑缺血区的梗死面积。由于脉络膜血流量是机体内血流量最高的器官之一，其血流速度远高于视网膜，与血管壁间产生较高的切变应力，可致血管内皮细胞细胞间黏附分子-1表达增加，这可解释正常血糖对照组的脉络膜细胞间黏附分子-1的表达。无论注射抗细胞间黏附分子-1还是注射LFA-1单克隆抗体，均不能阻止糖尿病性肾病的产生。可见，超负荷血糖条件下肾小球膜表达的细胞间黏附分子-1是糖尿病性肾病形成的重要标志，但它介导的白细胞浸润并非此病形成的关键所在。(3)其他免疫因子参与: 脑血管外膜有淋巴细胞和巨噬细胞形成袖套，星形细胞呈内皮素-1免疫应答，表面有HLA-DR表达的激活微胶质细胞，白细胞介素-1β产生增加。(4)免疫治疗: 有建议用环孢霉素A等免疫抑制剂。脑室内注射胰岛素样生长因子-1，转化生长因子-β1和神经生长因子能减轻脑缺血或缺氧性损害。随DNA重组技术和细胞生物学发展，转基因细胞及细胞系抑制已成为脑移植研究的热点。目前仍面临许多重要难题：移植免疫问题，供体的来源问题，以及移植物是否能长期存活和与宿主间的整合问题等。
神经、内分泌、免疫相互关系
神经内分泌免疫网络是当今生命科学的研究热点之一。
一、分子水平
神经、内分泌、细胞表面有多种信息因子(神经递质、内分泌激素和细胞因子)受体，这些细胞也能合成某些信息因子，故能实现其三者间的多向联系。
1.“免疫应答性促肾上腺皮质激素”: 外周血单个核细胞和脾细胞能生成“免疫应答性、促肾上腺皮质激素”及其前体“阿片黑色素细胞刺激素”来源相关肽。近2年基因分析发现：这种免疫应答性、促肾上腺皮质激素分子结构与垂体促肾上腺皮质激素完全相同。内分泌激素(促肾上腺皮质激素释放激素)、多种免疫因子[白细胞介素(IL)-1α和IL-1β，干扰素β和干扰素γ]、病毒和丝裂原等均能刺激免疫活性细胞的免疫应答性、促肾上腺皮质激素或阿片黑色素细胞刺激素促肾上腺皮质激素原的信息核糖核酸转录增多。去垂体小鼠感染病毒后，其淋巴细胞生成免疫应答性促肾上腺皮质激素可致小鼠血皮质酮增高。故认为：病毒、细菌和肿瘤细胞等非特异性物质刺激免疫细胞生成的免疫应答性促肾上腺皮质激素可作用于肾上腺，使其肾上腺糖皮质激素合成和分泌增加，产生非特异性免疫防御应答。免疫应答性促肾上腺皮质激素可能通过其旁分泌和自分泌而起免疫调节作用。
2.α干扰素: 其镇痛作用与阿片受体有关，致热作用与阿片受体纳络酮结合位点有关。近年正致力于开发消除其中枢发热副作用，而保留其免疫活性的α干扰素。多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究表明，皮下注射β1b干扰素可明显降低多发性硬化病人的复发率，美国FDA已批准其用于多发性硬化的治疗。
3.IL-1β:作为一种重要的细胞因子，在中枢神经系统中主要由胶质细胞分泌，广泛分布于中枢神经系统不同部位。它不仅参与神经系统生长、发育及多种生理活动的调节，而且与一些神经系统疾病，如癫痫、缺血性脑损伤、老年性痴呆及多发性硬化等退行性疾病密切相关。可促进谷氨酸激活N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体，介导细胞内游离钙离子浓度增高，提高神经细胞的兴奋性，而促进神经损伤作用。
4.胰岛素样生长因子: 生长激素-胰岛素样生长激素轴的所有组分在免疫组织和细胞都有不同程度表达，与免疫系统发育和功能有密切联系。胰岛素样生长因子-1可改变经肾上腺糖皮质激素处理过胸腺和脾淋巴细胞的存活和再生，降低自身免疫性炎症性损伤。
二、树突状细胞
神经-内分泌-免疫网络在细胞(神经细胞、淋巴细胞、肥大细胞)水平上的联系也有其形态学证据。淋巴细胞在胸腺内的分泌、成熟中，淋巴样相关树突状细胞递呈抗原则诱发免疫耐受，而髓样相关树突状细胞则诱发免疫应答。用结合同一抗原肽的不同树突状细胞亚群免疫小鼠，虽体内均可有效地致敏T细胞，但致敏抗原特异性T细胞所产生免疫应答类型却截然不同，淋巴样相关树突状细胞可诱发高水平辅助性T细胞1型细胞因子(干扰素γ、IL-12)，相反，髓样相关树突状细胞则诱发明显的辅助性T细胞2型细胞因子(IL-4、IL-10)。
神经纤维与树突状细胞密切相关，不同区域的树突状细胞受不同神经纤维支配，如：肝外胆管区树突细胞多与P物质、降钙素基因相关肽、血管活性肠肽阳性神经纤维接触，而Glisson区的树突状细胞多与酪氨酸羟化酶和神经肽Y阳性神经纤维接触。电镜观察发现：无髓神经纤维的轴索区与树突状细胞突起密切接触。不同形态的神经纤维与树突状细胞的密切的形态学关系，提示植物神经系统对抗原递呈起调节作用。
上述资料有力地提示：神经-内分泌-免疫系统相互密切相关，且在维持机体内环境平衡和疾病的康复过程中其重要作用。
(收稿：1999-06-10) , 百拇医药