关键词：
高温隔离肢体灌注化疗(hyperther-mic isolated limb perfusion,HILP)作为骨肉瘤新辅助化疗的组成部分，其对肿瘤原发灶有十分明显的效果，而全身毒副作用相对较小[1] 。顺铂是一种无需体内代谢活化即能直接杀灭肿瘤细胞的药物，其抗肿瘤活性与血浆的游离铂浓度成正比，但是由于其明显的肾脏毒性和耳毒性限制了其全身使用剂量[2] 。利用顺铂实施HILP治疗肢体恶性肿瘤能使局部获得较高的血铂浓度，而全身毒副作用相对较小，已被众多学者所接受[1，2] 。
但是有关顺铂化疗的血铂浓度测定，尤其是HILP时的肢体局部和全身的血铂浓度变化国内鲜有报道。况且骨肉瘤是一种易远处转移的高度恶性肿瘤，怎样在实施HILP过程中使合适剂量的化疗药物回流到全身循环,同时兼顾全身化疗，而不致于耽搁对全身微小转移灶的杀灭作用，这正是我们开始实施HILP治疗骨肿瘤时就考虑的问题[1] 。
临床资料
一、一般资料
15例HILP病例系骨肉瘤ⅡB期病例，其中股骨下段9例，胫骨上段6例。35例次全身化疗均系骨肉瘤术前或术后全身给药病例，其中动脉给药6例次，静脉给药29例次。顺铂剂量HILP150mg/m2 ，全身化疗80mg/m2 ，给顺铂前常规静脉联合给予阿霉素30mg/m2 ，用药前及用药后3天内常规水化、氯化[1] 。
二、血浆铂浓度测定
HILP15例根据灌注结束患肢血管与全身血循环相通前弃剩灌注液的多少分A、B两组：A组7例除丢弃心肺机内含药残液外，还以不含药全血、血浆或血浆代用品灌洗替代患肢内血液500～600ml；而B组8例仅丢弃心肺机内含药残液，患肢不做灌洗。所有病例均于给药后10、40和60分钟时各取心肺机内灌注液和全身循环血样一份及患肢血管与全身相通后10分钟时的全身血样一份。全身化疗35例次各取给药后10分钟时的血样一份。血样标本以肝素抗凝，离心后取血浆2.5ml,用浓硝酸消化至黄色透明状，使用原子吸收光谱法测定铂含量，再根据血浆被稀释倍数计算血浆实际铂浓度。
结果
一、血浆铂浓度测定结果
15例HILP10、40和60分钟时患肢血铂浓度分别为(8.25±2.34)μg/ml、(6.12±1.82)μg/ml和(5.18±1.75)μg/ml,而全身则分别是(1.02±0.28)μg/ml、(1.16±0.35)μg/ml和(1.21±0.41)μg/ml。血管再通后10分钟时全身血铂浓度A组和B组分别是(1.71±0.82)μg/ml和(2.45±0.91)μg/ml。全身化疗35例次，给药后10分钟血铂平均浓度(2.66±1.23)μg/ml。
二、毒副作用
所有全身化疗和HILP病例均有不同程度的恶心、呕吐等胃肠道反应。5例HILP病例患肢出现不同程度的末梢神经炎表现，如灼痛、麻木等，但均于数月内恢复，未留不良后果。1例于灌注后出现患肢骨筋膜室综合征和肾功能不全，经抢救后遗留患肢肌纤维化[1] 。该例在灌注过程中曾一度发生患肢静脉回流不畅，肢体迅速肿胀，全身血铂测定灌注给药后10分钟时达到4.25μg/ml和40分钟4.62μg/ml，接近患肢局部血铂6.30μg/ml和5.02μg/ml,肢体温度曾经达到过43℃。
讨论
HILP的主要优点在于可获得较高的局部血药浓度，并可协同高温最大限度地发挥对原发灶的杀灭作用，而全身毒副作用相对较小，有利于肿瘤局部切除和保肢术的进行。Guchelaar等[3] 报道HILP时患肢局部的血铂浓度比全身高10～20倍,相当于普通动脉或静脉给药所能达到的浓度的6～8倍，且灌注时的预冲液稀释了患肢血循环中的蛋白浓度，而使患肢局部更具杀瘤活性的游离铂明显高于全身化疗时的浓度。Pommier等[2] 通过对HILP病例灌注1个月后局部组织铂含量和全身血铂浓度的追踪监测，发现顺铂更倾向结合于患肢组织中，而不易进入全身血循环。上述结果均是HILP治疗原发灶取得满意疗效的基础依据。本组病例在灌注过程中局部血铂浓度10、40和60分钟时明显高于同时的全身血铂浓度(t值分别为3.28、3.15、3.03，P值均<0.01).说明HILP能使局部维持较高的血奁浓度,而全身血区浓度保待低水平,既利于局部原发灶的控制,又不造成全身的毒副作用,因此HILP对原发性肿瘤灶的杀伤力是可信的[4].
骨肉瘤是一种很早即发生远处转移的高度恶性肿瘤，影响远期生存率的主要因素是全身转移。尽管HILP对肿瘤原发灶已取得了较好的效果，但远还没有证据证实其对提高远期生存率有明显帮助。因此我们设想通过调节灌注液丢弃量来控制患肢局部回流至全身的药物量，并结合血铂浓度测定，探索出一种在HILP时既能兼顾全身化疗而同时又不会造成全身毒副作用的方法。我们通过A、B两组血铂浓度的监测和比较发现仅弃灌注结束时心肺机内的灌注液，而不做患肢内血液灌洗者共8例，血管再通后10分钟全身血铂浓度达到(2.45±0.91)μg/ml，接近全身化疗时的血铂浓度(2.66±1.23)μg/ml(t=1.56,P>0.05)。说明在HILP过程中可兼顾全身化疗，因此在灌注前我们常规联合静脉给予阿霉素30mg/m2 ，以期取得与全身化疗同样的效果，但远期疗效有待观察。
HILP掌握不好有可能发生并发症，主要有患肢神经损害、骨筋膜室综合征及全身毒副作用等。Guchelaar等[3] 认为患肢的并发症主要与顺铂的总含量和升温过高有关。通常顺铂剂量是以每公斤体重2.5～3.0mg计算的，也有根据患肢的血量计算的，不管用何种算法，Coit等[5] 认为最大剂量不要超过275mg。本组病例以150mg/m2 体表面积计算,最大剂量均未超过275mg。本组15例有5例出现不同程度的末梢神经损害表现，如麻木、自发性灼痛等，但未造成明显后果，这可能与药物毒性有关。有1例出现患肢骨筋膜室综合征和肾功能不全，主要是因为灌注过程中静脉插管回流不畅，大量的高温液体潴留在患肢内造成骨筋膜室综合征和升温过高，同时通过侧支循环有较多量的高铂血液泄漏至全身，损害肾脏引起肾功能不全，血铂浓度测定也证实了这一点。因此我们的体会是并发症发生与操作是否得当有关，注意静脉插管是否通畅和升温不宜太高(不超过42.5℃)是防止并发症的关键。一旦发生心肺机回流不畅，应立即停机，检查原因，调整静脉插管方位后再恢复灌注。
总之，通过血铂的测定能使顺铂的局部灌注和全身化疗更趋合理和安全，但用药和血铂测定结果有时间差，不能即时监测血药浓度，因此准确的结论还需更大量的数据，在临床实际疗效观察中得出。
(本组资料中的血铂浓度测定由浙江大学中心实验室徐志刚副教授协助完成，特此感谢!)
参考文献
1 夏贤良，杨迪生，范顺武，等.下肢骨肉瘤高温隔离灌注化疗初步报告.中华骨科杂志,1994,14:645-648.
2 Pommier RF, Moseley HS, Cohen J, et al.Pharmacokinetics, toxicity and shortterm results of cisplatin hyperthermic isolated limb perfusion for soft tissue sarcomaand melanoma of the extremities. Am J Surg, 1998,155:667-671.
3 Guchelaar HJ, Hoekstra HJ, De Vries EGE, et al. Cisplatin and platinumpharmacokinetics during hyperthermic isolated limb perfusion for human tumours of theextremities. Br J Cancer, 1992,65:898-902.
4 杨迪生，范顺武，陶惠民，等.高温隔离灌注化疗在下肢骨与软组织肉瘤保肢治疗中的价值与限度.中国矫形外科杂志,1997,4:347-349.
5 Coit DG, Bajorin DF, Menendez-Botet C, et al. A phase I trial of hyperthermicisolated limbper fusion (HILP) using cisplatin (CDDP) for metastatic melanoma. Proc ASCO,1991,10:1028.
(收稿：1998-01-12修回：1998-12-28), http://www.100md.com