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关键词：白血病；P-糖蛋白；基因表达；预后
【摘要 】 目的 探讨多药耐药 (MDR1)P-糖蛋白 (P-gp)表达在成人初治急性白血病 (AL)中的预后意义。方法 采用流式细胞术及单克隆抗体 UIC2检测了 151例成人急性髓细胞白血病 (AML)、 47例成人急性淋巴细胞白血病 (ALL)患者的白血病细胞 P-gp表达。结果 P-gp+ 在 AML患者的完全缓解 (CR)率为 20.5%，明显低于 P-gp患者的 78.5%(P<0.001)； P-gp+ 在 ALL患者的 CR率为 66.7%，与 P-gp- 患者的 80%相比，差异无显著性 (P>0.05)。 P-gp+ 患者的 6个月复发率明显高于 P-gp 患者 (AML： 66.7%∶8.7%， P<0.001； ALL： 50%∶9.5%， P<0.05)； P-gp+ 患者的平均无病生存期 (DFS)较 P-gp 患者短 (AML： 5个月∶13个月； ALL： 4个月∶13个月 )。结论 P-gp过度表达是成人 AL的不良预后因素，是判断疗效及早期复发的一个重要指标。
Prognostic significance of P-glycoprotein expression in acute leukemia in adults Li Jianyong, Hua Dong, Xia Xueming, et al. JiangsuInstitute of Hematology, First Affiliated Hospital, Suzhou Medical College, Suzhou 215006
【 Abstract 】 Objective To explore the prognosticsignificance of P-glycoprotein (P-gp) expression in previously untreated acute leukemia inadults. Methods P-gp expression in 151 acute myeloblastic leukemia (AML)and 47 acute lymphoblastic leukemia (ALL) was determined by monoclonal antibody UIC2 andflow cytometry. Results The rate of complete remission (CR) differred between P-gp+ and P-gp AML(20.5%vs 78.5%, P<0.001), but the CR rate did not significantly differ between P-gp+ and P-gp ALL(66.7%vs80%, P>0.05). The six-month relapse rate was significantly higher in P-gp+ group than that of P-gp group (AML:66.7%vs 8.7%, P<0.001; ALL: 50%vs 9.5%,P<0.05). The median disease-free survival time was shorter in P-gp+ groupthan in P-gp group (AML:5 months vs 13 months; ALL:4 months vs 13 months). Conclusion Overexpression of P-gp is a poorprognostic factor in adult acute leukemia and P-gp detection is useful for the predictionof treatment response and early relapse.
【 Subjectwords 】 Leukemia P-glycoprotein Gene expression Prognosis
经典的多药耐药 (MDR1)是多种人类恶性肿瘤治疗失败及复发的重要原因， MDR1基因编码的 P-糖蛋白 (P-gp)在肿瘤细胞表面过度表达是成人急性髓细胞白血病 (AML)治疗失败的因素， P-gp表达对 AML无病生存期 (DFS)的影响国内未见报道。 P-gp表达在成人急性淋巴细胞白血病 (ALL)中的预后意义文献报道不一致，国内则缺少同类研究。我们探讨了 P-gp表达在初治成人 AML、 ALL 中的预后意义，现报告如下。
材料与方法
1.病例：自 1995年 2月至 1997年 9月我院 (少数为苏州市其他医院 )收治的 198例初治成人急性白血病 (AL)，按 FAB 标准诊断分型，且大多数经免疫分型及细胞遗传学证实，其中 AML 151例， ALL 47例。男 106例，女 92例。年龄 15～ 76岁，平均 34.6岁。
2.P-gP测定：肝素抗凝骨髓穿刺时，常规分离单个核细胞，采用 P-gp单克隆抗体 UIC2 [ 1] (法国 Immunotech 公司 )及活细胞间接免疫荧光标记技术染色，流式细胞仪 (FCM， Epics XL型， Coulter, USA)检测。以 UIC2阳性细胞≥10%定为 P-gp阳性。
3.化疗方案： AML治疗方案：诱导治疗主要采用 HA(高三尖杉酯碱、阿糖胞苷 )或 DA(柔红霉素、阿糖胞苷 )方案； M3 采用维甲酸加或不加小剂量化疗。每隔 1～ 2个月采用 HA、 DA、 MA(米托蒽醌、阿糖胞苷 )、中等剂量阿糖胞苷等方案作为缓解后治疗。每隔 2～ 3个月鞘内注射阿糖胞苷预防中枢神经系统白血病 (CNSL)。 ALL 治疗方案：诱导化疗主要采用 DVP(柔红霉素、长春新碱、强的松 )或 DOLP(柔红霉素、长春新碱、左旋门冬酰酶、强的松 )方案，完全缓解 (CR)后采用原方案、大剂量 MTX(氨甲喋呤 )、 COAP(环磷酰胺、长春新碱、阿糖胞苷、强的松 )及中等剂量阿糖胞苷等方案交替治疗。定期鞘内注射 MTX 预防 CNSL ，疗效判断根据 1987年全国白血病化疗讨论会制定的标准。
4.统计学处理：采用χ 2 检验。
结果
1.P-gp表达对 AL患者缓解率的影响： 151例初治 AML患者中， 93例获 CR，总的 CR率为 61.6%。 44例 P-gp+ AML患者中， 9例 CR， CR 率为 20.5%； 107例 P-gp- AML患者中， 84例 CR， CR 率为 78.5%， P-gp+ 患者的 CR率显著低于 P-gp- 患者 (P<0.001)。 47例 ALL患者中， 36例获 CR，总的 CR率为 76.6%。 12例 P-gp+ ALL患者中， 4例未获缓解 (NR)， 8例获 CR， CR 率为 66.7%；而 35例 P-gp- ALL患者中， 7例 NR， 28例获 CR， CR 率为 80%，两者 CR率相比，差异无显著性 (P>0.05)。
2.P-gp表达对 AL患者 DFS 的影响：至 1997年 9月共随访 61例 CR患者，包括 AML患者 32例， ALL患者 29例。附图显示 P-gp+ 与 P-gp- 患者的无病生存曲线。 32例 AML CR患者中， 9例 P-gp+ 患者中的 8例于 CR后 8个月内复发，其中 6例 (66.7%)于 6个月内复发， 1例 DFS 为 13个月，中位 DFS 为 5个月。 23例 P-gp- 患者中， 11例复发，其中 6个月、
附图 P-gp+ 与 P-gp- AL的无病生存曲线
1年及 2年内的复发率分别为 8.7%、 34.8%及 47.8%；另 12例 DFS分别为 5， 7， 9， 13， 13， 14， 15， 16， 18， 18， 22及 23个月，中位 DFS为 13个月。 29例 ALL CR患者中， 8例 P-gp+ 患者中的 6例复发，其中 4例于 CR后 6个月内复发， 2例于 8个月内复发；另 2例 DFS分别为 1个月及 5个月，中位 DFS为 4个月。 21例 P-gp- 患者中， 4例分别于 CR后 2， 6， 12及 20个月复发， 6个月内复发率为 9.5%；另 17例 DFS分别为 8， 8， 9， 10， 10， 11， 13， 13， 14， 14， 17， 20， 20， 20， 22， 22及 22个月，中位 DFS为 13个月。
讨论
MDR1是血液系统恶性肿瘤治疗失败及复发的一种主要原因[ 2] ，大多数研究证实， MDR1基因过度表达是成人 AML治疗失败的重要指标[ 3～ 5] 。我们对 151例初治成人 AML的诱导结果表明， P-gp+ 患者的 CR率显著低于 P-gp- 者。 P-gp表达对成人初治 AML患者 DFS的影响国内未见报道。 Campos等[ 4] 对 150例初治 AML研究显示， P-gp+ 患者的 DFS为 4个月，而 P-gp- 患者的 DFS为 13个月， Del Poeta等[ 5] 得到类似结果。我们对 32例获得缓解的 AML患者随访显示， P-gp+ 患者的早期 (6个月内 )复发率 (66.7%)明显高于 P-gp- 者的 8.7%(P<0.001)； P-gp+ 患者的中位 DFS(5个月 )也较 P-gp- 者 (13个月 )短，进一步证明 P-gp过度表达患者早期复发率高、 DFS短，表明 P-gp表达不仅可以判断诱导化疗的效果，还可作为预测早期复发及 DFS的重要指标。
有关成人 ALL MDR1基因表达研究甚少， Arceci[ 6] 认为， P-gp过度表达可能是 ALL耐药的重要机制，但到目前为止， P-gp表达在成人 ALL中的预后意义还不清楚，国内缺少类似报道，故有必要进一步开展成人 ALL MDR1研究。 Goasguen等[ 7] 对 59例初治 ALL进行了研究， 23例成人 ALL中， P-gp+ 患者的 CR率 (55.6%)显著低于 P-gp- 者 (92.9%)，阳性患者的 DFS为 2个月，低于阴性患者的 9个月；对 36例儿童 ALL研究表明， P-gp表达与患者的 CR率无关，但阳性患者的 DFS较阴性患者短。 Wattel等[ 8] 对成人 ALL的研究结果与 Goasguen等[ 7] 不一致，认为 P-gp表达与患者的预后无关。本组结果与 Goasguen等[ 7] 及 Wattel等[ 8] 的不完全一致，对 47例成人 ALL P-gp研究显示， P-gp表达与患者的 CR率无关，但 P-gp+ 患者的早期复发率 (50%)高于 P-gp- 者 (9.5%)；阳性患者的中位 DFS为 4个月较阴性患者的 13个月短。提示 P-gp可预测成人 ALL早期复发及 DFS。
综上所述， P-gp+ 表达在成人初治 AML患者缓解率低、无病生存期短、易早期复发。 P-gp+ 表达对成人初治 ALL患者的缓解率无明显影响，但 P-gp+ 患者无病生存期短、易早期复发。所以， P-gp过度表达在成人初治 AL患者预后差， P-gp可作为判断 AL预后的重要指标， P-gp的流式细胞仪检测对于指导个体化治疗、最终克服耐药、提高疗效具有重要意义。
本课题受江苏省科委及江苏省卫生厅基金资助
参考文献
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3李建勇，夏学鸣，华东，等 . P-糖蛋白表达在急性非淋巴细胞白血病中的意义 . 中华内科杂志， 1997， 36： 304-307.
4Campos L, Guyotat D, Archimbaud E, et al. Clinical significance of multidrug resisitanceP-glycoprotein expression on acute nonlymphoblastic leukemia cells at diagnosis. Blood,1992, 79: 473-476.
5Del Poeta G, Stasi R, Aronica G, et al. Clinical relevance of P-glycoprotein expressionin de novo acute myeloid leukemia. Blood, 1996,87:1997-2004.
6Arceci RJ. Clinical significance of P-glycoprotein in multidrug resistance malignancies.Blood, 1993, 81: 2215-2222.
7Goasguen JE, Dossot JM, Fardel O, et al. Expression of the multidrugresistance-associated P-glycoprotein(P-170) in 59 cases of de novo acute lymphoblasticleukemia: prognostic implications. Blood, 1993, 81: 2394-2398.
8Wattel E, Lepelley P, Merlat A, et al. Expression of the multidrug resistanceP-glycoprotein in newly diagnosed adult acute lymphoblastic leukemia: absence ofcorrelation with response to treatment. Leukemia, 1995, 9:1870-1874.
(收稿： 1997-11-18 修回： 1998-01-26) , http://www.100md.com