关键词：
薛皓亮 综述 陈方 审校
肾母细胞瘤(Wilmstumor, WT)的治疗有了新的发展, 尤其是近年来对晚期患儿进行综 合治疗, 提高了生存率。在提高生存质量的前题下, 其治疗方案及手段也有所变化。本文就此 综述如下。
一、 术前化疗
术前化疗的选择在NWTS(National Wilms Tumor Study)和SIOP(Internati onal Society of Pediatric Oncology)之间一直存在争论。 NWTS强调先手术切除肿瘤, 明确诊断, 并确定组织学类型和临床分期, 以使治疗个体化。 SIOP则认为术前化疗可使肿 瘤缩小, 减少术中肿瘤破溃机会, 并减少因术后局部残留而行腹部放疗的必要。
术前化疗是否会破坏肿瘤的组织学特征而导致病理诊断困难? Dykes等[1]回顾36例 有转移的或不能手术切除的WT患儿, 均先行经皮肤穿刺活检, 其中30例明确诊断, 随后化疗。 经平均14周化疗后94%患儿的肿瘤明显缩小, 28例最后经手术切除, 其中26例切除肿瘤的组 织学特征与活检完全一样。 NWTS-3对83例接受术前化疗肿瘤的病理学特征进行了分析, 发现 间变型肿瘤化疗后其组织学成分有改变但仍可识别, 而那些良好组织类型的肿瘤经术前化疗未 见诱导出间变型成分, 这些患儿术后病理往往显示肿瘤大片坏死, 甚至无肿瘤残存或仅在肾内 见到部分肿瘤组织, 分化程度高[2]。
术前化疗可使肿瘤临床分期降低。 据SIOP-6报道, 延期手术患儿中52%可呈临床Ⅰ期, 仅11%为Ⅲ期。但从长远来看, 其对肿瘤发展的最终结果没有影响。对肿瘤巨大又累及周围重 要脏器的WT来说, 术前化疗是必须的[3]。 NWTS-3报道131例不能手术的WT, 其中105例Ⅲ期 或Ⅳ期患儿均先行化疗(给予或不予放疗), 相对于首先作根治性肿瘤切除的患儿, 肿瘤术中局 部或弥漫性破溃减少了50%, 但术前肿瘤破裂及手术并发症的发生率与那些单纯行肾切除的患 儿相似[4]。
二、 化疗和放疗的合理配置
化疗和放疗对提高WT的生存率发挥了重要作用, 但化疗和放疗的近远期并发症问题也日 渐显露, 其中放射性肠炎、骨髓抑制、对肝脏和心血管的毒性等已被普遍认识。近来, 由其诱 发的第2种恶性肿瘤, 如白血病、肝癌、T-细胞淋巴瘤等因其预后极差尤其引人关注。为此, NWTS已成立一长期随访机构(LTFS), 专门监测原发肿瘤经治疗无复发、 生存5年或5年以上患 儿的情况。 其近期报道显示: 787例进入NWTS-1和NWTS-2的患儿中, 经放疗者出现脊柱侧凸 的人数7倍于未放疗者(35∶5); 623例经放疗者中5例患第2种恶性肿瘤; 经放疗者良性肿瘤的 发生率也高于未放疗者(8%∶2%)[5]。 因此, 如何对化疗和放疗进行合理的配置, 在预后好 的患儿中尽量减少化疗、 放疗用量, 而对预后差的患儿加强治疗, 是目前WT治疗的重要研究目 标。
NWTS-3研究结果显示[6]: ① Ⅰ期间变型患儿经长春新碱和放线菌素D化疗, 不用放疗, 其生存率与Ⅰ期FH者相同。 我们的治疗经验也说明了这一点[7]。 ②Ⅲ期FH患儿放疗20 G y或10 Gy对其复发和病死率来说并无影响, 因此可适当减少放疗。 NWTS-3报道WT诊断时年 龄小于2岁, 且肿瘤重量低于550 g的Ⅰ期FH患儿, 仅需接受根治性肿瘤切除术,不予化疗和放 疗, 其无复发四年生存率可达90%~95%[8]。 对Ⅳ期肺转移的FH患儿, 近期研究认为仅行 化疗, 如肺转移灶消失可不作全肺放疗, 亦能达到满意疗效, 且可避免肺部照射所引起的急性 和长期毒性反应。
如何提高Ⅲ期、 Ⅳ期和UH患儿的生存率是一个重要问题。已证明阿霉素、柔红霉素、d oxorubicin(红比霉素)等蒽环类抗肿瘤药对复发瘤、 Ⅲ期FH、 透明细胞肉瘤型(Ⅰ~Ⅲ期) 及Ⅳ期FH和UH患儿疗效显著, 但其心肌毒性大, 可引起猝死和充血性心力衰竭。 etoposid e(VP-16)和ifosfamide(异环磷)的组合被认为对WT非常有效。 我院曾用本组药物对9例 晚期WT患儿进行治疗, 经2~3个疗效后, 有8例患儿部分缓解, 肿瘤缩小后接受手术治疗。但 ifosfamide可引起20%因复发而接受诊治的患儿出现肾衰[9]。 carboplatin(卡铂) 和etoposide的组合已进入第Ⅱ期临床药物试验(phase Ⅱ trial), 有结果显示对复发瘤尤 其是间变型的患儿100%有反应[10]。 环磷酰胺和etoposide的协同作用亦被认识。 这 些药物均已显示出对那些侵袭性很强的肿瘤的治疗作用, 但药物之间的合理组合及给药的时机 等, 尚待进一步研究和明确。
国内WT的化疗、 放疗目前多参照NWTS-3的方案。 其中对FH和Ⅰ期UH患儿预后较好, 四 年无瘤生存率在80%~90%, 达到国际先进水平。 而对Ⅱ期至Ⅳ期UH患儿, 除手术和用长春新 碱、 放线菌素D化疗外, 再用阿霉素、 顺铂等药物加强化疗, 并作放疗, 其生存率仅为30%左右, 与国外的75%相比相差甚远[7,11,12]。 因此, 国内同道仍需加倍努力, 迎头赶上。
三、 肿瘤侵及血管问题
对WT侵蚀血管的处理有较大进展。 当肿瘤侵入下腔静脉, 在行根治性肿瘤切除的同时可 行下腔静脉切开并瘤栓切除; 如肿瘤侵蚀血管壁, 则可行部分腔静脉切除并一期修复术; 当瘤 栓已进入或达到肝静脉以上部位时, 应考虑活检后化疗。对心内瘤体侵蚀可用心肺分流和超低 温停循环方法, 但其并发症的发生率较高。
术前化疗和放疗对伴有肿瘤侵蚀下腔静脉、心房的患儿有明显疗效。NWTS对30例该类 患儿进行分析,治疗期间除1例患儿因疾病恶化死亡,另1例死于心肌病和肺水肿,但尸解未发 现肺内有肿瘤转移外,其余28例中有23例血管内肿瘤缩小,其中7例瘤栓彻底消失或仅限于肾 静脉内;18例患儿行腔静脉内残余瘤栓切除,3例行瘤栓部分切除;15例有心内瘤栓的患儿经 术前化疗仅4例需行剖胸手术。尽管其60%的患儿已处于Ⅳ期以及23%呈间变型,但二年生存 率为70%[13]。Oberholzer等[14]也报道4例伴有肿瘤侵蚀下腔静脉和心房的患儿, 经术前化疗,血管内瘤栓消失,在延期手术中发现肾内肿瘤大部分坏死。
四、 肾实质保存
WT患儿肾切除后肾功能不足的问题一直受到重视, 有报告显示53例平均生存13年的患儿 中有17例出现肾小球滤过率降低、 高血压或尿中白蛋白排出增多[15]。 肾功能不足的发生 率在单侧WT患儿中为0.25%, 在双侧患儿中这个比例要高出许多。 截至1993年底在NWTS统 计的5 987例WT中, 对从诊断起生存已超过5年的3 481例患儿进行血清肌酐水平分析, 发现5 5例患儿有血清肌酐升高, 其中39例为双侧WT, 1例为弧立肾[16]。
部分肾切除常规适用于弧立肾、 双侧WT及有发生WT及其他多种肿瘤倾向如Beckwith- Wiedemann综合征的患儿, 但目前已推广至单侧WT中。 不过这类病例的选择有严格指征。 一般术前均作化疗, 使肿瘤局限于肾的一极, 且小于肾实质的1/3, 在没有肾血管和集合系统 侵犯的情况下, 可作部分肾切除。当然必须使切除边缘为正常组织, 才能保证不局部复发。国 内孙宁等[17]曾报道1例左肾上极WT经术前化疗而行部分肾切除的4岁患儿, 术后已3年无复发。 激光技术也已应用于部分肾切除中, 它能更好更快地控制切除组织的边缘, 有效地凝固大血管 以减少出血。
五、 手术基本原则、 并发症及转移瘤的治疗
手术常用经腹膜的切口, 当肿瘤巨大向胸部扩展时可用胸腹联合切口。 应尽可能在游离肿 瘤前结扎肾血管, 如果操作困难, 则不必强求。 如肾上腺与肿瘤不相毗邻可予保留; 如肿瘤来 自肾上极则肾上腺应切除, 输尿管应在低位分离与结扎。 淋巴结取样应在高度怀疑有淋巴结浸 润时进行, 不主张常规行根治性淋巴结切除, 因为外科医生术中认为的淋巴结浸润仅57%得到 病理证实。 一般淋巴结活检取材于髂骨、 主动脉周围及腹腔内。
WT术后外科并发症最常见为肠梗阻。 据NWTS-3分析, 1 910例患儿术后有131例发生肠 梗阻, 占7%, 其中大多数系腹腔粘连所致。如有肿瘤破裂、血管内侵入及同时切除其他脏器都 会增加肠梗阻发生的危险性。 其他并发症包括112例术中出血过多、 27例血管损伤、 21例损 伤其他器官、 17例患儿术后短期内发生肠套叠[18]。
WT的肺转移瘤切除不一定必要。 NWTS-1~3的结果显示手术切除转移瘤的患儿与只接受 化疗和肺部放疗的患儿四年生存率无明显区别。 手术切除的最大价值在于组织学上证实存在 肺部转移[19]。 近年来研究证明, 这类患儿仅需作化疗, 如转移灶消失可不作全肺放疗, 并 不影响其生存率。 英国小儿肿瘤研究机构(UKCCSG)对这类病例仅以环磷酰胺+长春新碱+do xorubicin和环磷酰胺+长春新碱+放线菌素D每3周交替用药1次, 如12周后摄片证实肺转 移灶消失, 则不予肺部放疗, 其后再行化疗12个月, 其六年生存率为65%[20]。 SIOP报告 36例Ⅳ期WT患儿, 予长春新碱、 放线菌素D和doxorubicin作6周术前化疗, 术后仅予那些 对术前化疗反应不佳、 仍有肺转移残留的患儿肺部放疗, 其无复发四年生存率为83%[21]。
在经皮肤穿刺活检时引起穿刺道上肿瘤种植已有报道, 应该引起重视。
参 考 文 献
1 Dykes EH, Marwaha RK, Dicks-Mireaux C, et al. Risks and benefits of pe rcutaneous biopsy and primary chemotherapy in advanced Wilms tumor. J Pediatr Surg, 1991, 26:610-612.
2 Zuppan CW, Beckwith JB, Weeks DA, et al. The effect of preoperative th erapy on the histologic features of Wilms tumor: an analysis of cases f rom the third National WilmsTumor Study. Cancer, 1991, 68:385-394.
3 Tournade MF, Con-Nougue C, Voute PA, et al. Results of the Sixth Inter national Society of Pediatric Oncology Wilms Tumor Trial and Study: a risk-adapted therapeutic approach in Wilms tumor. J Clin Oncol. 1993, 11:1014-1023.
4 Ritchey ML, Pringle KC, Breslow NE, et al. Management and outcome of i noperable Wilms tumor: a report of National Wilms Tumor Study 3. Ann Surg, 1994, 220:683-690. 5 Evans AE, Norkool P, Evans I, et al. Late effects of treatment for Wilm s tumor. Cancer, 1991, 67:331-336.
6 DAngio GJ, Breslow N, Beckwith JB, et al. Treatment of Wilms tumor : results of The Third National Wilms Tumor Study. Cancer, 1989, 64:34 9-360.
7 陈方, 李衷初, 刘国华, 等. 预后不良型肾母细胞瘤的临床治疗. 中华小儿外科杂志, 1995, 16:333-334.
8 Green DM, Beckwith JB, Weeks DA, et al. The relationship between micr osubstaging variables, age at diagnosis, and tumor weight of children with stage 1 favorable histology Wilms tumor: a report from The Nation al Wilms Tumor Study. Cancer, 1994, 74:1817-1820.
9 Miser J, Krailo M, Hammond GD. The combination of ifosfamide, etopos ide and MESNA: a very active regimen in the treatment of recurrent Wilms tumor. Proc Am Soc Clin Oncol, 1993, 12:417-421.
10 Pein F, Tournade MF, Zucker JM, et al. A highly effective combinatio n in relapsed or refractory Wilms tumor. J Clin Oncol, 1994, 12:931-93 7.
11 葛琳娟, 金百祥, 高解春, 等. 肾母细胞瘤组织结构与预后的回顾性分析. 中华泌尿外 科杂志, 1992, 13:26-27.
12 刘予, 李佩娟, 孙宁, 等. 304例肾母细胞瘤结构与预后的分析. 中华泌尿外科杂志, 1993, 14:91-93.
13 Ritchey ML, Haase GM, Green DM, et al. Preoperative therapy for intr acaval and atrial extension of Wilms tumor. Cancer, 1993, 71:4104-41 10.
14 Oberholzer HF, Falkson G, De Jager LC. Successful management of inf erior vena cava and right atrial nephroblastoma tumor thrombus with pr eoperative chemotherapy. Med Pediatr Oncol, 1992, 20:61-63.
15 Levitt GA, Yeomans E, Dicks Mireaux C, et al. Renal size and function after cure of Wilms tumor. Br J Cancer, 1992, 66:877-882.
16 Ritchey ML, Green DM, Thomas PRM, et al. Renal failure in Wilms tum or patients. Med Pediatr Oncol, 1996, 26:75-80.
17 孙宁, 黄澄如. 肾肿瘤. 见: 黄澄如主编. 小儿泌尿外科学. 第1版. 济南: 山东科学 技术出版社, 1996. 330-343.
18 Ritchey ML, Kelalis PP, Etzioni R, et al. Small bowel obstruction af ter nephrectomy for Wilms tumor: a report of The National Wilms Tumo r Study 3. Ann Surg, 1993, 218:654-659.
19 Green Dm, Breslow NE, Li Y, et al. The role of surgical excision in the management of relapsed Wilms tumor patients with pulmonary metastas es: a report from The National Wilms Tumor Study. J Pediatr Surg, 1991, 26:728-733.
20 Pritchard J, Imeson J, Barnes J, et al. Results of the United Kindom C hildrens Cancer Study Group (UKCCSG) fist Wilms tumor study (UKW-1). J Clin Oncol, 1995, 13:124-129.
21 De Kraker J, Lemerle J, Voute PA, et al. Wilms tumor with pulmonary metastases at diagnosis: the significance of primary chemotherapy. J Clin Oncol, 1990, 8:1187-1192.
(收稿: 1997-01-27 二次修回: 1997-05-10)
, http://www.100md.com