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关键词：胚胎；肾上腺；分化；神经母细胞瘤
【摘要】 目的 观察胚胎肾上腺分化发育规律，探讨神经母细胞瘤的发病原因和自然逆转。方法 胎龄8～44周的15例胚胎和18例新生儿尸检标本，观察分析不同胎龄肾上腺的神经母细胞结节数、最大面积和分布部位的变化。结果 神经母细胞结节自胚胎8周起逐渐增多，从皮质逐渐向髓质迁移；胚胎15～18周达高峰，组织结构与原位神经母细胞瘤相似；胚胎20周以后结节逐渐减少、组织分化成熟，偶有神经母细胞成分残留。结论 胚胎中期的肾上腺分化延滞可能是神经母细胞瘤发病原因，神经母细胞结节的自然分化是神经母细胞瘤逆转的主要机理。
Development andDifferentiation of Fetal Adrenal Gland
GAO Jiechun, CHEN Lian, ZHOULijun.
Department of Pediatric Surgery, Children's Hospital, Shanghai Medical University,Shanghai 200032
【Abstract】 Objective The aim of this study searchs for the natural history ofdevelopment of adrenal gland and its possible implication in the pathogenesis of neuroblastoma. Methods Neuronal cells and its area of distribution in adrenal glands from15 fetuses of 8 to 44 week of gestation and 18 neonatal autopsies were examined. Results Neuronal cells started toincrease in number from 8 week of gestation onwards, migrated from cortex to medulla andreached peak at 15-18th week of gestation. The histology of the neuronal cells at thisstage resembled that of the neuroblastoma. The neuronal cells started to decrease innumber and became more differentiated from 20th week onwards with occasional residual neuroblastoma-like cells seen. Conclusion Aberration of embryonic neuronal cell differentiation maybe related to the pathogenesis of neuroblastoma.
【Keywords】 Embryo Adrenal glands Differentiation Neuroblastoma
儿童常见的胚胎性恶性肿瘤与其胚胎发育、细胞分化的关系近年已成为小儿肿瘤学者们研究的热点，其中尤以神经母细胞瘤自然逆转的生物特性与肾上腺组织分化的密切关系受人关注。本文通过33个胎儿及新生儿肾上腺胚胎组织观察，重点探讨肾上腺分化演变规律和自然逆转过程。
资料与方法
标本取自15例胚胎和18例早产儿、新生儿尸体解剖材料，胎龄8～44周，每个胎儿或新生儿取肾上腺标本1个，共33个肾上腺标本。标本经福尔马林溶液固定，石蜡包埋，4～6μm厚切片，HE染色。
每个肾上腺标本按Ikeda方法[1] 观察肾上腺组织中的神经母细胞结节，并在低倍光镜下作记数分析，用显微镜微尺测定神经母细胞结节长度和宽度，计算最大面积。观察神经母细胞结节的分布情况，其中分布于肾上腺髓质之外部位的神经母细胞结节称为“髓质外神经母细胞结节”。分析不同胚胎发育时期肾上腺胚胎组织形态变化和不同胚胎发育阶段的神经母细胞结节数、最大结节面积和分布部位的变化。
结 果
1.胚胎病理观察结果：所有胚胎肾上腺组织中均可见大小不同、单个或排列成小团的神经母细胞，以小细胞和核深染为细胞特征。胚胎早期多为未成熟的神经组织及神经母细胞。胚胎中期(15～18周)常可见神经母细胞结节，由7～10个神经母细胞组成，常呈椭圆形或球形，排列成巢状或菊花形团状结构，组织结构与神经母细胞瘤相似，但常无有丝分裂相。胚胎晚期(20周以后)可见神经束、神经纤维发育逐渐成熟，神经母细胞结节数目逐渐减少，但在35周以上的早产儿和新生儿中仍然偶可见神经母细胞结节，提示有分化延滞的神经母细胞组织成分残留。
2. 神经母细胞结节数目、大小和分布变化：表1提示神经母细胞结节从胚胎8周起逐渐增多、增大，至胚胎15～18周时达高峰，此时期的胚胎肾上腺组织结构与原位神经母细胞瘤相似。胚胎20周以后神经母细胞结节逐渐减少、结节逐渐缩小、组织分化逐渐成熟。神经母细胞结节的分布在胚胎早期位于皮质或皮质下等髓质外的比例较高，随着胚胎发育，神经母细胞结节逐渐向髓质迁移，髓质外神经母细胞结节逐渐减少。
表1 各胚胎时期神经母细胞结节的变化及分布(±s)
| 胎龄(周) | 标本数 | 结节数 | 结节最大面积 (μm2 ) | 髓质外结节数 |
| 8～14 | 3 | 14.00±4.32 | 108×48 | 7.67±2.05 |
| ～18 | 4 | 56.80±20.90 | 1 622×540 | 6.75±5.21 |
| ～25 | 4 | 12.50±6.87 | 189×81 | 3.00±4.63 |
| ～32 | 4 | 0.50±0.87 | 270×121 | 0.25±0.43 |
| ～44 | 18 | 0.22±0.92 | 13.5×13.5 | 0 |
讨 论
神经母细胞瘤是起源于神经嵴、交感神经系统的小儿常见恶性肿瘤，被认为是未分化的神经母细胞的恶性增殖演变而成。对神经母细胞瘤的病因研究，虽有遗传因素、胚胎感染因素等多种学说，但近年日益倾向于胚胎时期神经母细胞分化延滞而导致神经母细胞瘤的发生。尤其是Beckwith、Turkel等[2，3] 学者均证实3个月以内婴儿肾上腺的原位神经母细胞瘤的发生率是儿童神经母细胞瘤发生率的40倍，胚胎18周左右的胎儿均有原位神经母细胞瘤的胚胎组织病理表现，结合临床上1岁之内的神经母细胞瘤和IV-S期病例常有自然消退的生物特性，推测肾上腺在胚胎发育时期均有一个组织学上类似于原位神经母细胞瘤的阶段，以后随着胚胎发育和分化成熟而演变成肾上腺髓质组织。于是，观察胚胎肾上腺分化发育规律、了解促使分化和逆转的调节因素及探讨分化延滞与神经母细胞瘤发生的相关关系成为小儿胚胎性恶性肿瘤病因研究的一个热点。
本组胚胎肾上腺组织观察结果与Ikeda等[1] 的研究结果一致，提示胚胎早期来源于交感神经嵴外胚层的神经母神经，在由神经嵴向肾上腺基质、肾上腺髓质迁移的同时，不断分化，排列成神经母细胞结节，并在胚胎15～18周时达到高峰。这种胚胎中期的神经母细胞结节，与原位神经母细胞瘤在组织结构上十分相似，但往往核较小，而且没有有丝分裂相。以后正常胎儿其神经母细胞逐渐分化，最后发育成交感神经和嗜铬细胞。但在本组资料中仍可在35周以上早产儿的肾上腺中看见1例残留2个神经母细胞结节，虽然数量不多、结节已明显缩小，但揭示神经母细胞结节在新生儿期残留可能是神经母细胞瘤的发病原因之一，而神经母细胞结节的自然分化可能是神经母细胞瘤自然逆转生物特性的重要机制。
关于胚胎神经母细胞自然分化和神经母细胞瘤自然逆转的调控因素，近年研究表明与维生素A、K等内源性诱导剂、基因调控、激素分泌等密切有关[4～6] 。在胚胎中、晚期由于某些调控因素的失平衡或抑制正常分化，可能是导致神经母细胞瘤发生的重要原因。进一步探讨神经母细胞瘤发病机理和调控因素，相信对小儿胚胎性恶性肿瘤的预防和治疗将会有一定的临床意义。
参考文献
1 Ikeda Y, Lister J, Bouton JM, et al. Congenital neuroblastoma, neuroblastoma in situ, and the normal fetal development of the adrenal. JPediatr Surg, 1981, 16:636-644.
2 Beckwith JB, Perrin EV. In situ neuroblastoma: To the natural history of neural cresttumors. Am J Pathol, 1963, 43:1089-1104.
3 Turkel SB, Itabashi HH. The natural history of neuroblastic cells in fetal adrenalgland. Am J Pathol, 1974, 76:225-236.
4 Hasegawa R, Tatematsu M, Imaidake L. Neuroblastoma in situ. Acta Pathologica Japonica,1982, 32:537-546.
5 Mandel M, Toren H, Rechavi G, et al. Hormonal treatment in pregnancy: a possible riskfactor for neuroblastoma. Med Pediatr Oncol, 1994, 23:133-135.
6 Oureshi F, Jacques SM, Johnson MP, et al. Microscopic neuroblastoma in a fetal with adenovo unblanced translocation. Am J Med Gene, 1994, 53:24-28.
(收稿：1998-11-20 修回：1999-02-26) , 百拇医药