速激肽(Tachykinins, TKs) 是C 末端有-Phe-X-Gly-Leu-Met-NH₂ 共同结构肽的总称，哺乳类动物的速激肽包括P 物质(SubstanceP ，SP) ，神经激肽A(Neurokinin A ，NKA) 和神经激肽B(Neurokinin B ，NKB) 三种，分别与相应的神经激肽(Neurokinin ，NK) 受体NK-1 、NK-2 、NK-3 结合后，参与气道平滑肌收缩、血浆渗出及粘液分泌的调节。随着分子生物学研究手段的进步，对速激肽受体的研究尤其是在呼吸道内的分布、生理作用及与哮喘发病关系等领域的研究取得令人瞩目的新进展。

一、速激肽受体的类型及分布

根据速激肽受体与速激肽亲和力的不同分为三种类型，即NK-1 受体、NK-2 受体和NK-3 受体。三种速激肽受体的cDNA 已被克隆，受体蛋白的氨基酸序列已明确，三种速激肽受体一级结构均由400 个左右氨基酸组成：NK-1 受体由407 个氨基酸组成；NK-2 受体由390 个氨基酸组成；NK-3 受体由452 个氨基酸组成。各型受体和速激肽的亲和性顺序是NK-1 受体∶SP>NKA>NKB 、NK-2 受体∶NKA>NKB>SP 、NK-3 受体∶NKB>NKA>SP ^{[1 ]} 。速激肽受体可能存在于受体亚型，药理学实验提示，存在于豚鼠支气管肺系统的NK-1 受体亚型不同于存在于大鼠血管系统的NK-1 受体亚型^{[2 ]} 。NK-2 受体有NK-2A 和NK-2B 两种亚型，NK-2A 受体存在于豚鼠的支气管平滑肌、NK-2B 受体存在于豚鼠肺泡巨噬细胞^{[3 ]} 。受体亚型的确立及特异性受体拮抗剂的开发，将为临床治疗开辟新的途径。
速激肽受体的定位研究，一般用同位素标记配体的放射自显影方法、免疫组织化学法及原位杂交法。Zhang 等^{[4 ]} 用放射自显影研究证明，NK-1 受体阳性标记见于豚鼠气道平滑肌、粘膜下腺和气管的神经纤维上，气道上皮的阳性标记随着气道口径减小而递减，肺血管也被标记，并偶见于肺泡壁。Walsh 等^{[5 ]} 用放射自显影研究NK-1 受体，证明NK-1 受体存在于豚鼠肺内的微血管内皮、支气管平滑肌和肺动脉。Ichikawa 等^{[6 ]} 用免疫组化法证明NK-1 受体存在于大鼠的气道上皮。NK-1 受体在人类肺内的分布研究较少，放射自显影研究表明，NK-1 受体存在于人肺微血管内皮。原位杂交证明NK-1 受体mRNA 在人的粘膜下腺和上皮细胞表达^{[7 ]} 。

二、速激肽受体后信号传递机制及生物效应

速激肽受体是有7 个跨膜结构的G 蛋白共役型受体。速激肽与相应受体结合，激活G 蛋白，G 蛋白激活磷脂酶C ，使二磷酸肌醇酯降解成三磷酸肌醇(Inositol trisphosphate, IP₃ ) 和二酰甘油(DG) ，IP₃ 作用于肌浆网膜上的特异性受体，释放细胞内贮存的Ca^{2 +} ，DG 通过蛋白激酶C 打开肌浆膜的L- 型钙通道，细胞内Ca²⁺ 的升高引起相应组织的生理效应^{[8 ]} 。
速激肽与相应受体结合引起支气管平滑肌收缩、粘液分泌及血浆渗出。SP 和NKA 能够引起雪貂气管粘液分泌增加，使用选择性NK-1 受体拮抗剂证明了雪貂气管粘液分泌是通过NK-1 受体而介导的。给豚鼠静脉投与SP 或NKA 引起一过性的气道收缩，NK-1/NK-2 受体拮抗剂FK224 预先投与可以阻断SP 或NKA 引起的气道收缩，而NK-1 受体拮抗剂FK888 只能抑制SP 引起的气道收缩，说明SP 通过NK-1 受体，NKA 通过NK-2 受体而引起气道收缩。给豚鼠静脉投与SP 引起一过性的血浆渗出，NK-1/NK-2 受体拮抗剂FK224 和NK-1 受体拮抗剂FK888 都能抑制SP 引起的血浆渗出及血压下降，说明SP 通过NK-1 受体引起血浆渗出^{[9 ]} 。
速激肽在炎症细胞的趋化及调节方面起重要作用^{[10 ]} 。体外实验证明SP 引起肥大细胞脱颗粒，释放组胺和5- 羟色胺，静脉投与SP 和NKA 引起支气管肺泡灌洗液中的组胺和5- 羟色胺增加。速激肽具有增强嗜酸细胞功能的作用，SP 能引起嗜酸细胞趋化、浸润、脱颗粒；促进嗜酸细胞分泌嗜酸细胞过氧化物酶(EP O) ；增加人嗜酸细胞表面免疫球蛋白G(Ig G)Fc 段和免疫球蛋白E(IgE)Fc 段受体的表达。SP 能趋化人的单核细胞，NKA 刺激人单核细胞释放细胞因子，速激肽与豚鼠肺泡巨噬细胞上的NK-2B 受体结合，使其释放前列腺素。SP 尚能引起T 淋巴细胞分裂增殖，并使B 淋巴细胞分泌免疫球蛋白增加。最近的研究证明：NK-1 受体存在于鼠肺内的单核细胞、淋巴细胞以及粒细胞，并且NK-1 受体拮抗剂抑制肺实质的免疫反应^{[11 ]} 。有关炎症细胞表面的速激肽受体的形态学及药理学研究将推动对神经源性炎症的认识。
速激肽参与咳嗽反射的论点已被许多实验结果所证实。吸入极低浓度的SP 能引起豚鼠咳嗽；清醒豚鼠吸入NKA 同样能产生咳嗽^{[12 ]} 。速激肽受体拮抗剂抑制吸入枸橼酸及吸烟引起的咳嗽。肽酶抑制剂能诱导咳嗽，并能增强SP 及辣椒素引起的咳嗽反应；NK-1 受体拮抗剂FK888 能抑制由肽酶抑制剂诱导的咳嗽，说明SP 作为一种内源性物质参与咳嗽反射。临床研究也证明速激肽与咳嗽有关，百日咳患者在发作性咳嗽阶段，血浆SP 水平显著增高，速激肽受体拮抗剂能阻断百日咳或缓激肽引起的哮喘患者咳嗽^{[13 ，14 ]} 。这将推动咳嗽反射机制的了解并为开发新的镇咳药提供方向。

三、病理状态速激肽受体的变化

用羊红细胞注射到鼠的气管内，所致的肺实质免疫性炎症的模型中，支气管肺泡灌洗液(BALF) 中淋巴细胞、粒细胞、巨噬细胞的NK-1 受体mRNA 表达明显增加^{[11 ]} 。Peters 等^{[15 ]} 用Northern 印迹法分析肺内NK-1 受体mRNA ，显示哮喘豚鼠肺NK-1 受体mRNA 表达增加。Bai 等^{[7 ]} 的研究表明：NK-2 受体表达在哮喘患者增加4 倍、吸烟者增加3 倍、COPD 患者增加2 倍；而NK-1 受体表达在哮喘和COPD 患者均无变化，吸烟者增加2 倍。Walsh 等^{[5 ]} 用放射自显影方法观察两次雾化吸入卵蛋白致敏，第14 天雾化吸入卵蛋白激发的豚鼠肺内^{[125 ]} 碘-SP 结合位点，结果表明：卵蛋白致敏或激发的豚鼠肺内^{[125 ]} 碘-SP 结合位点与正常豚鼠无差异，但我们认为受体的变化可能是由于慢性炎症刺激引起的，这种急性模型中受体水平可能无变化。我们最近的研究表明：慢性哮喘豚鼠气道上皮和血管内皮上的P 物质受体的密度较对照组增加。

四、速激肽受体拮抗剂

最近已研制出多种速激肽受体拮抗剂，NK-1 受体拮抗剂CP-96 ，345 抑制肺实质的免疫性炎症^{[11 ]} 。速激肽受体拮抗剂FK224 、FK888 不仅在动物实验中被证明能抑制由SP 、NKA 、电刺激迷走神经、吸烟引起的气道收缩及血浆渗出，而且已开始用于临床，FK224 能抑制哮喘患者吸入缓激肽引起的气道收缩和咳嗽^{[16 ]} ；投与FK224 也使慢性支气管炎患者的咳嗽减轻，咳痰量减少^{[13 ]} 。最近，Ichinose 等^{[17 ]} 报道，FK888 可减轻哮喘患者由运动诱发的气道狭窄的恢复相。对速激肽受体拮抗剂的研究正方兴未艾，不久的将来将有望用于临床疾病的治疗，尤其是非肽类拮抗剂有着广阔的应用前景。

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