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茶碱类药物用于支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD) 等的治疗已历数10 年，由于哮喘研究的进展和各种类型抗哮喘药物，尤其是吸入皮质激素的问世，茶碱类药物的使用大大减少，在工业发达国家茶碱曾被贬为三线支气管舒张药[1 ] 。近年发现茶碱除了具有支气管舒张作用外还有另一些作用，如抗炎作用和免疫调节作用等，这些作用实际上可能是茶碱治疗哮喘的重要机理。茶碱在我国的临床应用虽然一直相当普遍，然而，进一步认识茶碱，提高茶碱的疗效仍然是重要的临床课题。
茶碱药理学研究的新成果
一、茶碱的结构与药理作用的关系
茶碱分子有两个有效部位，第3 位的甲基与平滑肌松弛特性有关，也与其抗炎作用有密切关系。也就是说，它在肌肉和炎症细胞中对某些环核苷酸磷酸二酯酶(PDE) 起非特异的抑制作用。第1 位的甲基负责与腺苷竞争受体，而且对神经肌肉的呼吸效应器的作用有利，但也有一些毒性作用。此外，在治疗水平上，茶碱可提高血浆儿茶酚胺水平。在狗的气管，茶碱可以使钙从肌浆移到线粒体，从而减低肌张力。
二、茶碱对支气管的舒张作用
支气管舒张作用主要通过抑制PDE 而实现的，现在已知环腺苷单磷酸(cAMP)PDE 家族含四种PDE 酶[2 ] 。虽然呼吸平滑肌的整个提取物的总PDE 活性中只有5% ～10% 为PDE Ⅲ( 也称“low-km cAMP PDE ”) ，但它似乎与平滑肌的舒张有密切关系。治疗水平的茶碱可抑制PDE Ⅲ活性10% ～20% ，这一点可能非常有意义，特别是与内源性和外源性刺激cAMP 产生的化合物协同时。
三、抗炎作用
茶碱的抗炎作用同样引起人们的注意，此作用可能通过抑制磷酸二酯酶和神经肽的释放而实现。在适当的水平上，茶碱强烈地抑制抗原激发的晚相反应，这大多是抗炎作用的结果。Nielson 等[3 ] 认为这与中性白细胞的激活受到抑制和PDE 抑制所引起的介质释放有关。这些作用是由于微粒体碎片的PDE Ⅳ抑制之故，由此推测是cAMP 升高的结果。事实上，很早就发现经茶碱治疗的患者，所得到的中性白细胞产生氧自由基的能力受到很强的抑制，而相当低浓度的异丙肾上腺素也能明显地增强这种作用。平滑肌也存在这种特殊的PDE ，其抑制作用可能与平滑肌的舒张有关。
在支气管，由于C- 纤维神经末梢刺激的增加，神经激肽A 、P 物质、降钙素基因相关肽(CGRP) 等感觉神经肽释放是导致气道张力反应性增高，炎症和分泌的机制之一。但是，动物不同，所报道的结果可能不一，然而，电刺激豚鼠支气管时可见茶碱和2 ，6- 氧基，3- 丙基嘌呤(enprophylline) 均能显著地抑制这些多肽的释放，这表明茶碱对气道的作用可能与抗炎机制有关[4 ] 。人与豚鼠的反应相似。
四、茶碱对膈肌和呼吸的作用
茶碱增强膈肌力量(Pdi) ，增强低氧呼吸驱动(Edi) ，抵抗低氧呼吸抑制的能力均与腺苷拮抗作用有关。然而，许多相反的作用，如中枢神经系统(CNS) 的过度兴奋、室上性心律失常，震颤等也与腺苷的抑制作用有关。
茶碱对呼吸肌力影响的临床意义目前尚有争议。1981 年Aubier 等[5 ] 报道，健康男性在静脉注射氨茶碱，使平均血浓度达到13 mg/L 时，双侧膈神经电刺激所引起的膈肌力量有明显的增强，而且减缓了外部阻力导致疲劳的产生，加速疲劳状态的恢复。其后明确这些作用依赖于茶碱的腺苷拮抗作用，因为另一种黄嘌呤制剂enprophylline ，缺乏腺苷拮抗作用，就没有上述作用。在茶碱的治疗水平上，这种作用基本上是由于Pdi 增强之故，而主要不是Edi 增加的结果。茶碱水平为14.8 mg/L 时可减少时间- 张力指数和膈肌疲劳的程度。也有人认为COPD 患者膈肌功能的改善与功能残气量减少，膈肌位置的改善有关。总之，大量的证据均证明，茶碱对膈肌功能有显著的作用。茶碱对中枢疲劳和神经肌肉连接功能的传导疲劳也有作用。
五、茶碱与β激动剂的相互作用
轻症哮喘患者，单纯使用小剂量β2 激动剂即足以使呼气流率恢复正常。但对于支气管痉挛严重的哮喘患者，加大β2 激动剂的剂量是需要的，也有一定的效果，但不能令人满意。因为这时参与支气管收缩的内源性收缩激动剂的共同作用出现了功能性拮抗。也就是说，当收缩激动剂增加达到抗争浓度时，支气管平滑肌需要更强的舒张反应以恢复正常功能，但这时收缩激动剂对舒张激动剂的各自反应变弱。这种现象已由许多体外实验所证实。异丙肾上腺素对乙酰甲胆碱所引起的狗或豚鼠的气管收缩的拮抗作用比茶碱更为显著。而茶碱加上异丙肾上腺素或沙丁胺醇时出现了超相加的气管舒张作用，也就是说，只要茶碱浓度增加到20 mg/L ，茶碱与异丙肾上腺素和沙丁胺醇的协同作用就会增强。Barnes 等[6 ] 报道使正常人出现最大的支气管舒张所需的吸入β激动剂的浓度比稳定期哮喘患者小，而且势必使这些人的最低一秒钟用力呼气容积(FEV1 ) 提高。尽管茶碱和β激动剂之间是否有超相加作用还不清楚，但它们的作用至少是增强的。从茶碱的药理学作用推测，两者的协同作用也是合乎道理的，因为茶碱是通过抑制PDE 而起作用的。事实上，茶碱的全身用药还可能有利于吸入药的穿透。
Barclay 等[7 ] 使慢性支气管炎患者逐步增加吸入沙丁胺醇的剂量，结果发现达到各自的最大用力肺活量(FVC) 所需要的量为200 ～3000 μg ，个体差异很大，而且大多需要600 μg 以上。若单独使用茶碱，即使达到最有效的平台浓度，其肺功能也只能达到最大FVC 的一半左右。但若再吸入400 μg 沙丁胺醇，则很容易达到最大FVC 。
对于COPD 患者，茶碱肯定能够增强常规剂量的吸入β激动剂或溴化异丙托品的作用。它能够显著地提高吸入制剂所形成的FEV1 峰谷水平。气道对每一剂量的吸入β2 激动剂的反应是短暂的，其作用大多在4 小时内消除，但如果与溴化异丙托品合用，则其作用时间就会延长。就对于乙酰甲胆碱或组胺激发的保护作用而论，吸入β2 激动剂的作用时间就更短。茶碱与新一代的长效β2 激动剂沙美特罗(salmeterol) 、福莫特罗(formoterol) 合用时，茶碱可最大限度地提高吸入这些长效β2 激动剂的患者FEV1 的谷值，因而改善了症状。
茶碱类药物临床应用的评价
一、茶碱类药物临床应用的现状
就病情而论，茶碱的适应证为：(1) 严重COPD ；(2) 严重哮喘，以减少口服皮质激素的使用；(3) 夜间哮喘。茶碱的最适血药浓度为接近治疗范围的中间值，即12 ～15 mg/L ，但一般认为维持血浆浓度5 ～10 mg/L 即可有抗炎和免疫调节作用[8 ] 。
茶碱的缺点是代谢不稳定和治疗指数狭窄，需要小心用药并应监测血清浓度。然而，实际上没有一种药是绝对满意的。而茶碱相对来说服用简单、便宜、有效，因而哮喘儿童很常用。另一方面，因为哮喘的性质是气道的慢性非特异性炎症，因此吸入皮质激素无疑是很重要的，为中、重度哮喘患者所必须。但文献报道即使中等量也可能影响某些儿童的骨骼发育，大剂量还可影响老年人的骨骼。敏感的人可能出现发声困难。大剂量对垂体- 肾上腺轴有副作用，因此最好定期测定早晨皮质醇或24 小时尿游离皮质醇。皮质激素吸入尽管可使患者症状缓解，但吸入皮质激素并不能完全消除气道高反应性。夜间支气管痉挛对睡眠的影响是常见的，而茶碱水平的调节有助于缓解这种症状。随着哮喘严重度的增加，必定要加大支气管舒张剂的用量以减少口服激素剂量，这时β2 激动剂和茶碱联合治疗的价值是公认的。重症哮喘患者即使大剂量吸入β激动剂也难取得满意效果，因为吸入药并不到达预定的受体，因此部分患者可能需要机械通气。这时，于机械通气以前或机械通气期间的麻痹状态下，胃肠道外β激动剂或氨茶碱的使用可能是很有价值的。
在我国茶碱临床应用广泛的另一理由是便宜的，在整个治疗过程中，可大大节约开支。
二、COPD 时茶碱的应用
广义的COPD 包含慢性支气管炎和肺气肿的病理学改变。具有典型临床和病理学特点的慢性支气管炎患者较肺气肿患者气道炎症较严重。对支气管舒张剂的反应良好。近年研究表明COPD 时气道的可逆性实际比我们想象的要好。异丙托品(2 喷) 、沙丁胺醇(2 喷) 和茶碱联合治疗的效果优于单独使用异丙托品或联合使用茶碱及沙丁胺醇。尽管茶碱对肺功能的改善不明显，但茶碱有减少肺陷闭气量(TGV) 的作用，而且与剂量相关。茶碱血药浓度与TGV 的减少和步行距离的增加之间呈线性相关。当陷闭气量下降时，COPD 患者6 分钟内行走距离约增加20% ，普通工作强度时呼吸困难减轻。一旦停药则因呼吸困难而致运动能力下降[9 ，10 ] 。Chrystyn 等[11 ] 报道，呼气峰流率(PEFR) 并不随血浆茶碱升高而显著增加，但达到慢肺活量(SVC) 时，茶碱浓度只有8.2mg/L 。其斜率的增加相当于FVC 增加的2 倍，表明肺的慢排空部分(slower emptying portions) 所受影响最明显。McKay 等[12 ] 让20 例重度COPD 患者随机口服安慰剂或茶碱( 使血清茶碱水平达到9.1mg/L 和17.6 mg/L) ，结果发现在大剂量时，胸腔气量(thoracic gas volume) 减少38% ，呼气峰流速增加，平均步行距离增加48% ，疲劳评分降低18% 。然而FEV1 和FVC 的增加并不显著，这些效应的测定结果与患者活动的实际改善之间很不一致。
用动力学法测定显示茶碱浓度平均为12.3mg/L 情况下，踏车运动每小时1.2 英里时，呼吸功总减少16% 。COPD 患者由站立变为步行时，呼吸功的增加总共减少23% 。呼吸困难的缓解与个体FEV 的改善有关，但与FEV1 无关。
Murciano 等[13 ] 报道，经茶碱治疗的患者动脉血氧分压(PaO2 ) 由8.3 kPa(1mmHg=0.133 kPa) 提高到8.8 kPa 时，平均动脉血二氧化碳分压(PaCO2 ) 由6.4 kPa 降至5.9 kPa 。在普通工作负荷下，患者较少发生呼吸困难。COPD 患者还可见茶碱降低平均肺动脉压，增加右心室的排血分数。这在COPD 加重时具有保护右心功能的作用。
三、重度哮喘急性发作的治疗
轻、中度哮喘作为茶碱类药物的适应证是公认的，但重度哮喘患者是否应该使用茶碱则颇有争议。
1. 急诊室的哮喘急性发作患者：美国全国心肺血液病学会(NHLBI) 和国际哮喘医师协会不提倡让急诊室的急性发作哮喘患者，在已加强β激动剂和皮质激素的基础上常规使用氨茶碱。
DiGiulio 等[14 ] 和Carter 等[15 ] 报道, 使血药浓度达到15 mg/L 的茶碱与不同剂量和频度的雾化沙丁胺醇合并治疗时，其疗效差异无显著性。然而，有的作者[16 ] 认为茶碱的作用是“抢先作用”(head start) ，也就是说，对于相当严重的哮喘患者，氨茶碱在最早阶段起作用，这个阶段可能为开始的数小时( 有报告为8 小时) 。此结论的意义在于避免持续静脉滴注茶碱所引起的不良反应。
2. 氨茶碱和机械通气：在欧洲，经常用沙丁胺醇静脉滴注治疗哮喘持续状态。遗憾的是缺乏有说服力的资料，说明这些药的肠道外应用对需要机械通气患者的疗效。
茶碱对膈肌和呼吸的作用有利于呼吸衰竭的逆转和脱离呼吸机。茶碱抵抗低氧呼吸抑制的能力均与腺苷拮抗作用有关。由于危重患者茶碱廓清和分布容积的变化不能预测，因此持续静脉滴注茶碱的患者必须测定其血药浓度，而且应当每天检查。最近的报告表明在败血症时茶碱的廓清范围很大，而且发现充血性心力衰竭、肝病和持续发热时茶碱的廓清减慢。因此有的作者认为在加强治疗病房(ICU) ，茶碱的使用应当只限于住院时已确定为阻塞性气道疾病，而其它方面情况稳定的患者。虽然尚无对照性研究证明，但一般认为氨茶碱同样适用于撤离呼吸机的患者。
有的作者给机械通气患者静脉滴注甲基黄嘌呤(methylxanthine) 。Fernandez 等[17 ] 报道，6mg/kg 的氨茶碱可降低气道峰压和自主呼气末峰压(auto-PEEP)10% ～15% 。将沙丁胺醇或溴化异丙托品雾化剂通过特殊装置滴入气管内管，其作用效果是一样的。茶碱的衍生物多索茶碱(doxophylline) 的疗效大概相似。这些茶碱制剂可以使平均呼吸阻力降低30% ，使经气管内管校正的内源性PEEP 降低40% 。
使用茶碱时，可先给6mg/kg 的氨茶碱，接着以0.5 mg
氨茶碱的使用提供了一个接近气道受体的机会，至少在其运载工具上加上β2 激动剂，而且可以增加呼吸肌的效能。由此可见，如果患者对单纯吸入β2 激动剂没有反应就应当使用茶碱，这是明显的适应证。由于我们对某些特殊病例的最适用量和吸入β2 激动剂的沉积不了解，因此对于治疗反应不好的患者，特别是准备使用麻醉药或镇静剂，以减轻气压伤的患者应在茶碱和β2 激动剂间选择其一。
3. 茶碱对睡眠和睡眠呼吸暂停综合征的影响：在临床上应当注意到茶碱对正常人和哮喘、COPD 和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS) 患者睡眠的影响。Fitzpatrick 等[18 ] 认为没有证据证明茶碱对健康成人的睡眠质量有什么影响，而哮喘本身倒反过来影响睡眠。因此茶碱对夜间哮喘患者的睡眠应起改善作用。Zwillich 等[19 ] 将中效的缓释茶碱(TheoDur) 与中效β2 激动剂必复特罗(bitolterol ，其作用同沙丁胺醇和特布他林持久) 进行比较。Theo Dur 的用法为每日口服2 次，并使平均晨血浓度达到11.4 mg/L ，bitolterol 的用法为每天吸入3 次。结果晨血(FEV1 ) 分别为2.47 L 和1.79 L ，缓释茶碱(Theo Dur) 的效果好于bitolterol ，低氧血症的发作次数也明显减少。对于睡眠质量来说，虽无客观指标说明两者的差别，但服Theo Dur 的患者的睡眠质量较好。
对阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA) 者，Malloy 等[20 ] 发现，服茶碱每日2 次4 周者，呼吸暂停和呼吸不全的发作次数明显减少。但也有不同的结果，如Espanzoa 等以1 次静脉滴注氨茶碱的方法发现OSA 没有减轻，但在减轻过度通气以后，的确消除了呼吸暂停的发作。Malloy 等[20 ] 的结论认为，茶碱对OSA 有一定的作用，因为它对那些不适合或不接受手术或持续气道正压的患者可能有好处, 然而，效果不能预测。茶碱的血药浓度必须保持在中等治疗水平。这些警告适于所有有夜间症状的患者，如果每日2 次使用茶碱无效，那么每晚服1 次日效茶碱也许能达到所需的夜间茶碱水平。
茶碱剂量与临床反应
茶碱的起始剂量不应超过400mg/d ，除非已准备监测其血药浓度。文献曾报道83 例茶碱药代动力学发现，患者所需茶碱最大量为400 ～3 000 mg/d ，以产生治疗水平的血药浓度。10 例受试者的茶碱半衰期不过3 ～10 小时。患者多为中老年人，而且多为吸烟者。60 岁以上的老年人与年轻人比较，茶碱的廓清减少25% 。对于青年人，美国食物和药品管理委员会(U.S.FDA) 所推荐的阶梯式增加的茶碱最大剂量为13mg/kg ，同时测定血清茶碱水平。1992 年，Hendeles 等[21 ] 将推荐的成人最大茶碱剂量减到600 mg/d ，并测定血清茶碱水平。老年人或身材矮小者，茶碱的剂量还要进一步减少。对于非吸烟者，这样的剂量是安全的，其所产生的血药浓度处于低治疗水平。最安全的方法是由1/2 或2/3 剂量开始，逐步增加剂量以使不耐受性降到最低水平。吸烟者一般需要800 ～900 mg ，但以600 mg 为起始剂量是最好的方案，因为这个剂量是安全的。
下列情况下应尽量避免使用茶碱：(1) 有癫痫发作史；(2) 有心律不齐史；(3) 复发性左心衰竭；(4) 肝脏疾病；(5) 心血管状态不稳定；(6) 败血症。
下列情况下茶碱剂量应减少：(1) 使用西米替丁(cimetidine) 、环丙沙星、红霉素等；(2) 甲状腺功能减低、肺心病、长期发热。
下列情况下茶碱剂量需要增加：(1) 吸烟；(2) 使用苯妥英钠、卡马西平、利福平。使用茶碱时应教会患者如何观察和避免茶碱的副作用，如恶心、头痛、胃肠道反应和精神紧张等，并应监测茶碱的血清浓度。
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( 收稿：1997-09-12 修回：1998-01-11)