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肺动脉高压是临床常见病症，可由许多心、肺疾病和肺血管疾病本身所引起。目前，对各类重症肺动脉高压患者的药物治疗效果多不满意，且有较多副作用。因此，进一步寻找有效治疗措施仍是重要研究课题。众所周知，一氧化氮(NO) 具有广泛的生物学作用，包括松弛血管平滑肌、抑制血小板聚集、神经递质功能、细胞毒性及免疫功能等。其中，NO 对肺动脉高压的作用研究是最热门的课题之一。我们就外源性吸入NO 在治疗肺动脉高压患者中的临床应用及其有关问题作一概述。
一、NO 对肺动脉高压的临床观察
90 年代始，国内外逐步开展NO 的临床研究并用于治疗各类肺动脉高压。
Frostell 等[1 ] 报告了吸入NO 可明显减轻缺氧所致肺动脉高压。并选择6 名健康自愿者，在吸入空气[吸入气氧浓度(FiO2 )=0.21 ]肺动脉压力正常时，给予吸入40 ppm 的NO 对血流动力学无任何影响。当降低FiO2 至0.12 时，6 分钟后肺动脉平均压从2.0 ± 0.1 kPa(1 kPa=7.5 mmHg) 增至2.6 ± 0.1 kPa 、肺血管阻力由73 ± 6 kPa
Pepke-Zaba 等[4 ] 报道了8 例原发性肺动脉高压患者吸入40 ppm NO 与静脉注射前列环素(PGI2 )24 μg/h 的对比研究，发现吸入NO 能选择性扩张肺血管，使肺血管阻力降低5% ～68% ，而体动脉压无改变。PGI2 使其中6 例(6/8) 患者有剂量依赖性肺血管扩张，肺血管阻力降低30% 以上，伴有体动脉下降，但肺毛细血管嵌压没有变化。何建国等[5 ] 报道了15 例闭塞性肺动脉高压患者吸入80 ppm NO 后，多普勒超声技术测定的收缩期跨三尖瓣峰值压差平均降低23%(P<0.001) ，心排血量增加19%(P<0.05) 。
Abman 等[6 ] 对17 例需要机械通气治疗的新生儿持续性肺动脉高压患者进行NO 治疗。结果发现，吸入NO(3 ～10 ppm)30 分钟，15/17 的患儿氧合明显改善，平均氧张力由7.7 ± 1.7 kPa 增加到11.5 ± 3.3 kPa ，肺动脉平均压由5.6 ± 0.8 kPa 降至4.1 ± 0.8 kPa ，肺内分流由39% ± 7% 降至32% ± 7% ，以及心脏指数增加14% ，15 例患儿持续吸入NO 1 ～24 天，其中12 例得以存活。Kinsella 等[7 ] 观察了9 例准备行体外膜氧合(ECMO) 治疗的新生儿持续性肺动脉高压患儿，经积极通气治疗仍有明显的低氧血症。给予20 ppm NO 吸入4 小时，6 ppm NO 吸入20 小时，结果全部病例肺氧合迅速改善，动脉/ 肺泡氧比率由0.08 ± 0.02 增加到0.19 ± 0.03 ，且无1 例体循环血压降低，其中有8 例患儿肺氧合持续改善，动脉/ 肺泡氧比率增至0.3 ± 0.05 ，且病情完全恢复。
Girard 等[8 ] 报道了6 例二尖瓣置换术后存在肺动脉高压的患者吸入NO 的治疗效果。患者在吸入40 ppm NO 10 分钟后，其肺动脉平均压和肺血管阻力分别降低10% 和22% ，而对体循环血流动力学指标无明显影响，高铁血红蛋白浓度低于1% 。Sellden 等[9 ] 给1 例3 月龄行室间隔缺损修补术后存在严重肺动脉高压的婴儿吸入10 ppm NO ，其肺动脉平均压从5.1 kPa 降至2.7 kPa ，动脉血氧饱和度则由78% 升达92% 。Rich 等[10 ] 给25 例心脏手术后伴肺动脉高压的患者吸入20 ppm NO ，6 分钟后肺动脉平均压由5.0 ± 0.4 kPa 降至3.9 ± 0.3 kPa ，肺血管阻力明显降低，而吸入NO 前后高铁血红蛋白浓度无变化。
Rossaint 等[11 ] 观察了10 例成人呼吸窘迫综合征(ARDS) 患者NO 与PGI2 治疗的效果。结果发现，吸入18 ppm NO 能使肺动脉平均压由4.9 ± 0.4 kPa 降至4.0 ± 0.3 kPa(P=0.008) ，减少肺内分流由35% ± 5% 至31% ± 5% (P=0.028) ，动脉氧分压与吸入氧浓度的比值(PaO2 /FiO2 ) 由20.3 ± 0.7 kPa 增加到26.5 ± 3.1 kPa(P=0.008) ；体动脉压和心排血量无明显变化。PGI2 也可降低肺动脉压，但增加肺内分流，减少PaO2 /FiO2 和体动脉压。其中7 例患者吸入NO(5 ～20 ppm) 治疗3 ～53 天，有6 例患者存活。
Scherrer 等[12 ] 报道了吸入NO 对高原性肺水肿的疗效。36 名登山队员在模似4559 米高空的试验室里，其中有18 名没有经过耐受训练易患高原肺水肿，而另18 名则经过高原耐受训练不易患高原肺水肿。结果发现，没有经过训练者发生明显的肺动脉高压和缺氧，动脉氧饱和度降低与肺动脉高压程度相关；而经过训练者仅有轻度肺动脉高压和缺氧。给这两组队员吸入40 ppm NO 15 分钟，未经训练组肺动脉压明显降低，动脉氧合也明显改善；而已训练组肺动脉压降低甚微，仅前者的1/3 ，且动脉氧饱和度下降。这项观察提示高原性肺水肿患者NO 合成减少，吸入NO 可有效地治疗高原性肺水肿。
此外还有报道吸入NO 用于治疗哮喘、急性肺损伤、心力衰竭、血小板激活因子诱发的休克等[13 ，14 ，15 ，16 ] 。上述文献报道均说明NO 是选择性肺血管扩张剂，可显著降低各类肺动脉高压。
二、NO 对肺动脉高压的量- 效关系
一氧化氮是一种比较理想的治疗肺动脉高压的选择性肺血管扩张剂，同时也是一种有毒气体，故要求临床应用NO 应尽可能吸入最低有效浓度。目前临床研究所用NO 浓度在成人一般为10 ～100 ppm ，在新生儿有用3 ～10 ppm 的报道。至于具体多少浓度的NO 能达到最佳治疗效果，而又没有明显毒副作用，文献报道不尽一致。
Frostell 等[17 ] 报道了用持续静脉滴注肺血管收缩剂U46619( 一种血栓素类似物质，the stable thromboxane analogue U46619) 制成肺动脉高压羊羔动物模型，观察了不同浓度(5 、10 、20 、40 、80 ppm)NO 降低肺动脉高压的效应。吸入NO 6 分钟，间隔6 分钟肺动脉压回至治疗前水平后，再增加吸入NO 浓度，每个浓度NO 治疗前后测定血流动力学指标和高铁血红蛋白含量。结果表明，以上各种浓度的NO 均迅速降低肺动脉高压，在NO 吸入后数秒钟内即开始有肺动脉压下降，3 分钟内达到最大扩张效应，从剂量- 效应曲线表明，5 ppm NO 能显著降低肺动脉高压，40 或80 ppm NO 达到最大血管扩张效应，平均高铁血红蛋白浓度在治疗前后差异均无显著变化(P>0.05) 。NO 浓度与体循环阻力和体动脉压无显著相关。Butler 等[18 ] 观察了缺氧性肺动脉高压动物模型对不同浓度(10 、20 、30 、40 、50 、60 、70 、80ppm)NO 吸入的血流动力学反应。结果表明，肺动脉压和肺血管阻力呈现剂量依赖性下降，10 ～80 ppm 浓度范围内，浓度愈高，肺动脉压和肺血管阻力下降愈明显。Semigran 等[15 ] 观察16 例严重慢性心力衰竭( 心功能Ⅲ～Ⅳ级) 的患者吸入不同浓度(20 、40 、60 、80ppm)NO 的反应，肺动脉压和肺血管阻力在20 ppm NO 时有显著下降，80 ppm 时达到最大程度的下降，而肺毛细血管嵌压(PCWP) 在20ppm 时增加，随着NO 浓度的增加，PCWP 不再进一步增加。Zayek 等[19 ] 以吸入NO 6 、12 、25 、50 和100 ppm 的五种不同浓度，持续5 分钟，间歇10 分钟方式，治疗6 例孕龄136 天新生羊肺动脉高压模型。结果表明，肺动脉压、肺血管阻力降低和肺血流量增加与吸入NO 浓度有明显的相关性。吸入100 ppm NO 时，肺血管阻力和肺动脉平均压分别降低59% ± 4% 和27% ± 2% ；而肺血流量增加86% ± 6% ，且对体循环压力和阻力无任何影响。Shah 等[20 ] 报道了在10 ～80 ppm 浓度范围内NO 对ARDS 实验动物模型肺动脉压和动脉血氧饱和度的作用呈现剂量依赖关系。
但对NO 治疗肺动脉高压的量- 效关系也有不同结果的报道。Sitbon 等[21 ] 报道不同浓度(10 、20 、40 ppm)NO 和PGI2 对连续35 例原发性肺动脉高压患者的疗效，用右心导管连续监测血流动力学指标。结果表明，10 ppm NO 在吸入2 分钟时产生最大肺血管扩张效应，肺动脉平均压和肺血管阻力分别下降36% ± 12% 和40% ± 13% ，增加NO 浓度至20 和40 ppm 时，不能使肺动脉压和肺血管阻力进一步下降。Hayward 等[22 ] 报道了10 例左心功能不全伴有肺动脉高压的患者，分别吸入10 、20 、40 ppm NO 10 分钟观察血流动力学反应。结果表明，10 ppm NO 产生显著的血流动力学效应，吸入20 、40 ppmNO 不再进一步增加其效应，三种浓度的血流动力学效应差异无显著性。
上述研究报道提示，不同类型的肺动脉高压以及疾病的不同发展阶段对NO 治疗可能有不同的浓度- 效应关系。
三、NO 对肺动脉高压的长期治疗及其安全性与毒副作用
NO 长期治疗的效果及其耐药性目前尚不明确，关于这方面研究的文献报道也甚少，有待于较大样本量的随机对照、前瞻性临床试验研究。目前所报道的吸入NO 对肺动脉高压的作用，无论是动物实验，还是临床观察，大多为NO 的急性效应，取得满意结果并未见耐药性。Rossaint 等[11 ] 报道了吸入NO(5 ～20 ppm) 治疗ARDS 患者，最长达53 天，取得较好效果而无耐药性。Abman 等[6 ] 报道了吸入NO(3 ～10 ppm) 治疗15 例新生儿持续性肺动脉高压患者，最长时间是24 天，取得满意效果而无耐药性。
吸入NO 治疗肺动脉高压，尤其是长期治疗的安全性一直是人们所关注的问题，至今尚未完全清楚。美国职业安全和健康局规定8 小时工作环境空气中NO 最高允许浓度为25ppm ，二氧化氮(NO2 ) 最高允许浓度为5 ppm [23 ] 。目前已有研究和治疗观察结果表明，吸入浓度在100 ppm 以下NO 短时间内无明显毒副作用。有观察表明在成人吸入NO 5 ～20 ppm3 ～53 天，高铁血红蛋白浓度始终低于1.3% [11 ] ；在新生儿吸入NO 3 ～10 ppm1 ～24 天未见高铁血红蛋白血症[6 ] 。但Lavoie 等[24 ] 报道在严重呼吸衰竭的患者由于突然中断吸入NO ，导致肺动脉压回升，氧饱和度下降，并比治疗前的情况更差。Barbera 等[25 ] 报道了在慢性阻塞性肺疾病患者吸入NO 后，尽管可降低肺动脉高压，但由于NO 减弱了缺氧对肺血管的调节，使通气/ 血流失衡进一步恶化，增加肺内功能性分流，动脉血氧分压下降。Hayward 等[22 ] 报道了在左心衰竭伴有肺动脉高压的患者吸入NO 后，导致PCWP 显著升高，心脏指数(CI) 显著降低，中止吸入NO 后，PCWP 和CI 又恢复至吸入NO 前水平。
NO 的毒副作用，主要与吸入NO 的浓度有关，包括：
1. 对肺组织的直接毒副作用；
2. 间接毒副作用包括高铁血红蛋白血症、神经系统损害、细胞与基因毒性等。Greenbaum 等[26 ] 给麻醉犬吸入5 000 ～20000 ppm NO 产生高铁血红蛋白血症、酸血症、动脉血氧含量下降、酸性肺炎、肺水肿，实验犬立即死亡。Von Nieding 等[27 ] 观察100 名正常人和132 例呼吸系统疾病患者吸入1 ～30 ppm NO 15 分钟的反应。结果发现吸入NO 浓度超过15ppm 时出现轻度可逆的动脉血氧分压下降和气道阻力增加，但吸入40 ppm NO 时，肺泡弥散量没有改变。吸入5 ppm 的NO2 15 分钟，肺泡弥散量和动脉血氧分压降低。Miller 等[28 ] 观察了8 例机械通气的婴儿在90% 浓度的氧疗时，给予吸入≥80 ppm NO 可导致中毒浓度的NO2 。Wessel 等[29 ] 报道了吸入高浓度NO 时，可造成高铁血红蛋白血症、血氧含量下降，引起缺氧、紫绀、呼吸困难等。Wink 等[30 ] 研究发现，NO 与O2 反应形成强氧化剂可导致细胞毒性(cytotoxicity) 和基因毒性(genotoxicity) 。Grall-knapp 等[31 ] 给大鼠吸入50 ppm NO 后发现大鼠学习能力下降。
迄今，国内外已开展了不少有关NO 方面的研究，并取得了初步成果，但仍有许多问题尚待探索。Hurford 等[32 ] 在其论文中概述了今后该领域值得进一步研究的内容至少包括以下几方面：
1. 在不同疾病及疾病的不同时期NO 吸入对血流动力学和呼吸的效应。
2. 突然中止NO 吸入产生的肺血管收缩反应。
3.NO 吸入可能影响肺血管结构、功能、内源性NO 合成与传输，吸入NO 可能即产生有利的一面，同时也带来不利的一面。
4. 长期NO 吸入的临床疗效和安全性等问题尚不清楚，需进行较大规模、随机对照、前瞻性临床试验来明确。
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( 收稿：1998-01-13)
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