关键词：海洛因依赖；戒断症状；脱毒；白细胞介素-6；肿瘤坏死因子-α
【摘要 】 目的 观察海洛因依赖者脱毒后白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α的变化。方法 采用ELISA法检测18例未给予任何治疗药物且停用阿片类药物48～72小时、18例脱毒33～58天、15例脱毒117～120天的海洛因依赖者的白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α水平，并同时对稽延性戒断症状或急性戒断症状进行评定。结果 与正常对照组相比，海洛因依赖者脱毒后的白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α显著高于正常对照组。白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α随着脱毒时间的延长逐步向正常恢复。结论 白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α可考虑作为海洛因依赖者脱毒后机体恢复的指标。
Changes of interleukin-6 and tumor necrosisfactor-α level in heroin addicts after detoxification.
Liu Chuang, Huang Mingsheng, Zhang Chongjie, Zhang Ping,Zhao Zongrong, Li Zhiming, Hu Qing and Tang Shiyan.
National Institute on Drug Dependence, Beijing Medical University, 38 Xie Yuan Road,Beijing. 100083. Tel:010-62092462
【Abstracts 】ObjectiveThere isan increasing body of evidence, obtained both in vitro and in vivo, showing that exogenousopioids have a variety of effects on the immune system. The purpose of this study was toinvestigate changes of interleukin-6 and tumor necrosis factor-α in heroin addictsfollowing detoxification.Methods Inteleukin-6 and tumor necrosis factor-α were detectedby ELISA in 18 heroin addicts within 47-72 hours after the last dose of drug, 18 heroinaddicts 33-58 days after detoxification, and 15 heroin addicts 117-120 days afterdetoxification. Prolonged withdrawal or acute withdrawal symptons were rated. Results Thelevels of interleukin-6 and tumor necrosis factor-α in heroin addicts were high comparedwith healthy control. Interleukin-6 and tumor necrosis factor-α normalised along withdrug free duration. There is no correlativity between prolonged withdrawalor acutewithdrawal symptoms and immune function.Conclusions Interleukin-6 and tumor necrosisfactor-α would be considered as signs for rehabilitation for the heroin addicts afterdetoxification.
【Key words 】 Heroin dependence Withdrawal sympton Detoxification Interleukin-6 Tumor necrosis factor-α
海洛因依赖可对机体的免疫功能造成广泛的损害[1] 。Sundar等发现，用β-内啡肽处理的人类胎儿血管周围小胶质细胞透析培养液中，白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的水平增高[2] 。有证据表明，阿片类药物对机体的免疫系统具有抑制作用。但是直接对人的研究仍然不多，尤其是海洛因依赖者脱毒后不再使用阿片类药物，其免疫功能是否会恢复正常尚不清楚。本项研究旨在了解海洛因依赖者脱毒后，严格断绝毒品的情况下，外周血清中IL-6和TNF-α水平的变化。
1 对象和方法
1.1 研究对象 全部研究对象来自重庆市公安局强制戒毒所1997年8月～12月间入院的住院病人，符合ICD-X有关阿片类药物依赖的诊断标准，愿意配合本项研究；排除有严重躯体疾病患者。试验过程中，不定期进行尿液吗啡定性抽查，试验结束后全部进行吗啡定性尿检。脱毒治疗在10天内完成，治疗完成后除必须的情况下个别受试者给予感冒药物、抗生素等外，不再给予任何药物。
1.2 研究方法
1.2.1 病人分组：病人分为3组：第1组为海洛因戒断48～72小时尚未给予治疗者，平均入院天数(2.2±0.4)天，平均年龄(30.7±4.9)岁，男12人，女6人；第2组为给予脱毒治疗后海洛因戒断33～58天者，平均(43.2±7.6)天，平均年龄(22.7±6.7)岁，男11人，女7人；第3组为给予脱毒治疗后海洛因戒断117～120天者，平均(119.6±0.9)天，平均年龄(28.1±6.6)岁，男11人，女4人。选取同一地区年龄和性别近似的11例健康者作为正常对照组，平均年龄(29.2±4.6)岁，男7人，女4人。经方差分析各组的年龄差异无显著性(F=1.32,P>0.05) 。
1.2.2 临床症状评定：戒断48～72小时组进行戒断症状评定，全部由一名评定者完成；脱毒33～58天组和脱毒117～120天组采用自编制的海洛因稽延性戒断症状自评量表进行稽延性戒断症状评定[3] 。
1.2.3 血清IL-6和TNF-α活性测定：用双抗体夹心酶联免疫吸附(ELISA)法测定，采用美国GENZYME公司的人IL-6ELISA和TNF-α ELISA试剂盒，根据试剂盒提供的说明书操作。
1.2.4 统计学处理：采用SPSS7.5统计软件包中的t检验、直线相关分析及方差分析对数据进行统计学处理。
2 结果
随着脱毒时间的延长，脱毒者外周血清中IL-6、TNF-α水平依次下降(F=46.22,P<0.001；F=24.5,P<0.001)，IL-6至第4个月与对照组相比无显著性差异；而TNF-α至第4个月与对照组相比仍有显著性差异(见表1)。戒断48～72小时组的IL-6、TNF-α与戒断症状相关分析结果为r=-0.074(P=0.771)\,r=-0.083(P=0.745);IL-6、TNF-α与稽延性戒断症状、年龄、性别、文化程度、婚姻以及吸毒时间的长短、吸毒量和吸毒方式均无相关性(P>0.05)，仅与脱毒时间有显著的相关关系(r=-0.0791,P<0.001;r=-0.703, P<0.001)。脱毒后48～72小时戒断症状分为72.61±20.10，脱毒后33～58天和117～120天，其稽延性戒断症状分分别为5.06±3.86和3.67±3.59。
Table 1 Changes of IL-6,TNF-α level in heroin addictsafter detoxification
表1 海洛因依赖者脱毒后IL-6，TNF-α水平变化
| 48-72 hours | 33-58days | 117-120days | Control | |
| IL-6(μg/L) | 61.17±12.072) | 42.06±10.632) | 24.67±9.63 | 22.18±9.31 |
| TNF-α(μg/L) | 91.83±19.192) | 69.22±23.442) | 44.87±12.241) | 30.55±11.94 |
2) By t-test, P<0.01 compared with control. 与对照组比较，P<0.01
3 讨论
无论是对人类或动物、体外或体内的研究都表明，阿片类药物对免疫系统具有调节作用，两者间存在某种关系早已被认识[4] ，但是其机理仍然不清楚。
Bertolucci等发现，脑室或腹腔注射吗啡可诱生大鼠血清中的IL-6，这种作用可被阿片受体拮抗剂纳洛酮拮抗[5] 。本项研究的结果表明，脱毒后IL-6水平显著高于正常对照组，并依脱毒时间增加而降低，直到脱毒后4个月时与对照组相比差异无显著性。IL-6产生失调与许多疾病有关。IL-6作为一个主要的全身性报警信号出现，基本上是由各种损伤的组织产生。IL-6基因的调节标志是炎症相关细胞因子、细菌产物、感染以及三种信号转导途径(甘油二醛、环磷酸腺苷、钙离子激活)中任何一种被激活，均能诱导IL-6产生[6] 。本项研究结果提示，海洛因依赖者脱毒后很长一段时间内，机体可能存在某种损伤未能得到完全修复，从而引起体内IL-6持续于一个较高水平。
Bhargava等研究发现，吗啡耐受和戒断小鼠的TNF量与正常对照组相比无显著变化[7] 。Chao等的研究发现吗啡能抑制人类PBMC培养细胞TNF的释放[8] 。本项研究发现，海洛因依赖者脱毒后各时期的TNF-α均较正常对照组高，并有随着脱毒时间延长向正常水平下降的趋势。多种疾病患者常伴有代谢紊乱，最初是分解代谢加速，然后发展成能量贮备耗竭、消瘦，组织损伤、多器官功能衰竭和休克。研究表明，上述病理生理变化是由机体免疫系统产生的细胞因子所致，其中TNF-α起关键作用[6] 。临床上观察到很多长期吸毒后期出现的消瘦甚至恶病质状况可能与TNF-α有关。
由于条件所限，我们未能采集到正在吸毒且无戒断症状的海洛因依赖者同期血样标本，所采用的戒断48～72h病例，其急性戒断症状可能会对IL-6和TNF-α的测定产生影响。统计学处理结果显示IL-6和TNF-α与戒断症状无相关关系，间接提示本研究IL-6和TNF-α测定结果不是由戒断症状所致。
本项研究提示，IL-6和TNF-α可作为海洛因依赖者脱毒后机体恢复的指标。
参考文献
1 贾文祥，蒋冬香，王浴生.阿片类药物对机体免疫功能的损伤. 中国药物依赖性通报，1996，5(2)：65
2 Sundar KS, Kamaraju LS, Dingfelder J, et al. β-Endorphin enhances the replication ofneurotropic human immunodeficiency virus in fetal perivascular microglia. J Neuroimmunol,1995, 61(1):97
3 刘 闯，李 静，黄明生. 海洛因稽延性戒断症状的自评与他评.华西医学，1998，13(3)：295
4 Rabin BS, Cohen S, Ganguli R, et al. Bidirectional interation between the centralnervous system and the immune system. Crit Rev Immunol, 1989, 9(4):279
5 Bertolucci M, Perego C, De-Simoni MG. Central opiate modulation of peripheral IL-6 inrats. Neuroreport. 1996,7(6):1181
6 周廷冲. 多肽生长因子. 北京：中国科学技术出版社，1992.333，509
7 Bhargava HN, Thomas PT, Thorat S, et al. Effects of morphine tolerance and abstinenceon cellular immune function. Brain Res, 1994, 642(1～2):1
8 Chao CC, Molitor TW, Close K, et al. Morphine inhibits the release of tumor necrosisfactor in human peripheral blood mononuclear cell cultures. Int J Immunopharmacol, 1993,15(3):447
(1998-10-28收稿), 百拇医药