卡介苗和干扰素灌注预防膀胱癌术后复发
单位：天津市第三医院泌尿外科(300250)
关键词：膀胱癌；灌注法；复发
摘要 为了解卡介苗(BCG)与α-干扰素联合应用膀胱灌注预防膀胱癌术后复发的疗效，将72例膀胱癌随机分为两组：一组用BCG 75 mg+α-干扰素60万u，另一组单用BCG 75 mg膀胱内灌注。随访6～72个月，平均38.6个月，肿瘤复发者BCG+α-干扰素组2例(5.6%)，BCG组9例(25%)，两组比较有显著性差异(P<0.05)。结果表明：BCG与α-干扰素联合应用能更有效地预防膀胱癌术后复发。
Intravesical Instillation of BCG and Interferon Alfa for the Prevention of Postoperative Recurrence of Bladder Tumor
Ning Gang,et al;Department of Urology,Tianjin Third Hospital,Tianjin(300250)
, 百拇医药
Abstract For the prevention of tumor recurrence,intravesical instillation of 600 000 units of interferon alfa together with 75 mg of BCG were used for 36 postoperative cases of bladder cancer and intravesical instillation of 75 mg BCG along in another 36 for comparison.The formes group was follow-up 6～72 mouths,the average is 38.6 months and 2 of 36(5.6%) recurred.But 9 of 36(25%) recurred in latter group for the same period.BCG together with interferon alfa is recommended for intravesical instillation so as to reduce the postoperative recurrence rate of bladder cancer.
, 百拇医药
Key words Bladder cancer Intravesical instillation Recurrence
我院自1990年起联合应用BCG与α-干扰素膀胱内灌注预防膀胱癌术后复发，取得较好疗效，报告如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料 膀胱癌72例，男64例，女8例。年龄25～76岁，平均61岁。初发肿瘤55例，复发17例；单发59例，多发13例。全组72例在灌注前行膀胱部分切除37例，TURBt 33例，激光切除2例。病理证实均为移行细胞癌。病理分级：Ⅰ级25例，Ⅱ级40例，Ⅲ级7例。临床分期：T0期7例，T1期56例，T2期9例。随机分为BCG+α-干扰素组和单用BCG组，每组36例。
1.2 治疗方法 BCG每支含75 mg活菌(由北京生物制品研究所提供)，α-干扰素每支30万u(葛兰素威康公司生产)。术后2周开始膀胱灌注。BCG+α-干扰素组：BCG 75 mg+α-干扰素60万u+生理盐水至60 ml；BCG组：BCG 75 mg+生理盐水至60 ml。经导尿管注入膀胱，当药液即将注毕时，将阴茎尿管竖直注入少量空气，以防拔尿管时BCG残留于尿管内。灌注前4小时少饮水，灌注后每15分钟变换一次体位(左、右、仰、俯)，保留2小时以后排出。每周灌注1次，共6次，此后1年内每月1次，1年后每2月1次至2年。
, 百拇医药
2 结果
两组72例全部获得随访，时间6～72个月，平均38.6个月。术后定期行尿常规、尿细胞学及膀胱镜检查，若发现可疑病变，即行活检，以明确有无肿瘤复发。BCG+α-干扰素组有2例(5.6%)分别于术后1～2年复发。BCG组9例(25%)分别于术后1年内(3例)，1～2年(5例)，2年后(1例)复发。在11例复发病人中5例行全膀胱切除，3例再次行TURBt，术后重新行BCG(150 mg)膀胱灌注，3例死于肿瘤广泛转移。两组肿瘤复发率经统计学分析有显著性差异(P<0.05)。两组病人膀胱灌注期间均发生不同程度的膀胱刺激症状。BCG组有2例高热，酷以“重感冒”，未做特殊处理，症状24小时内自然消退。
3 讨论
膀胱癌是泌尿系最常见的肿瘤，其术后2年内的肿瘤复发率极高，有报告可达60%～90%。长期以来，临床上一直用细胞毒性药物(如噻替哌、丝裂霉素、阿霉素等)膀胱灌注预防术后肿瘤复发，但复发率仍维持在40%左右。自1976年Morales首先报道BCG膀胱灌注治疗膀胱肿瘤以来，经大量临床实践证明，BCG可以降低膀胱癌的术后复发率，推迟肿瘤复发和病情的进展时间，使肿瘤复发率降至20%左右〔1，2〕。其作用机理大致可归纳为以下三个方面：①激发了膀胱粘膜的非特异性炎症反应，被BCG激活的巨噬细胞浸润到膀胱壁内形成肉芽肿，使肿瘤细胞受株连；②非特异性地增强了宿主的抗肿瘤细胞免疫反应；③激活的巨噬细胞及致敏淋巴细胞分泌的细胞因子如干扰素、IL-2、TNF和CF等发挥其抗肿瘤作用。至于哪种因素起主要作用，还是共同发挥协同作用，有待进一步探讨。虽然BCG已被公认是膀胱癌术后最有效的免疫治疗手段之一，但仍有不理想之处。而联合应用BCG和α-干扰素膀胱灌注，不但可减少BCG用量，还能增强免疫治疗效果〔3〕。
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干扰素是一种小分子多肽，通过膀胱灌注可直接作用于尿路上皮肿瘤细胞，抑制其增生，还可加强肿瘤内T淋巴细胞的增殖和分泌IL-2，并促进LAK细胞增殖，增加了机体的免疫保护机制〔4，5〕。自80年代后期，国外直接应用干扰素膀 胱灌注治疗或预防膀胱癌术后复发的报道逐渐增多，国内近年来也有报道，均取得一定的疗效〔6，7〕。但是，单独应用干扰素膀胱灌注需要的剂量较大(一般为500万u～1000万u)，费用昂贵。我们根据干扰素局部的直接作用及与BCG协同作用增加免疫防御的特点，采用BCG和小剂量干扰素联合膀胱灌注预防膀胱癌术后复发，随访6～72个月，平均38.6个月，无肿瘤复发率达94.4%，明显高于单独BCG灌注组。
既有防治效果，又使副作用降至最少的BCG合适剂量目前尚无统一标准(75 mg～300 mg)。根据刘先礼等〔8〕采用BCG 75 mg，每周一次连续6次后逐渐延长灌注间隔时间，并持续到术后2年，平均随访57.4个月，复发率15.1%。本文BCG组采用75 mg灌注，复发率为25%，略高于文献报道水平。但BCG+α-干扰素组，尽管BCG剂量相同，但由于加上一定剂量的干扰素，使膀胱癌术后复发率明显降低，远优于单独使用干扰素〔9〕或BCG灌注的疗效。
, 百拇医药
膀胱灌注时，由于全组严格遵循操作方法未出现严重并发症，BCG组2例高热，可能与术后膀胱局部炎症反应明显，血管丰富，使BCG吸收入血流有关。BCG+α-干扰素，由于干扰素应用剂量较小，未出现明显吸收性全身症状。因此，我们认为BCG+α-干扰素膀胱灌注是一种疗效显著、副作用小、相对费用较低的预防膀胱癌术后复发的有效方法。
参考文献
1 Sarosey MF,Lamm DL.Long-term results of intravesical Bacillus Calmette-guerin therapy for superficical bladder cancer.J Urol,1989,142∶719
2 Kamat MR,Kulkarni JN,Tongaonkar HB,et al.Intravesical Bacillus Calmette-guerin for superficial bladder cancer:experience with danish 1331 strain.J Urol,1994,152∶1424
, 百拇医药
3 Sarosdy ME,Kieram CA.Combination immunotherapy of murine transitional cell cancer using BCG and an interferon inducing pyrimidinone.J Urol,1989,142∶1376
4 Fleischmann J.Biologic response modifiers and urologic malignancies.Surg Clin N Am,1988,68∶12
5 王志平，陈一戎，秦大山，等.肿瘤坏死因子和α-干扰素对膀胱癌患者LAK细胞增殖和细胞毒作用的影响.中华泌尿外科杂志，1997，18∶711
6 宁刚，孙光.膀胱灌注干扰素治疗膀胱表浅肿瘤.国外医学泌尿系统分册，1990，3∶141
7 韩杰，宋春华，姜书传，等.α-干扰素膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发.临床泌尿外科杂志，1997，12∶26
8 刘先礼，卫涛.卡介苗灌注预防膀胱肿瘤复发的远期疗效观察.中华泌尿外科杂志，1990，11∶343
9 Torti A,Levens W.Intravesical interferon alfa-2b administration in the treatment and prevention of superficial bladder tumors.Eur Urol,1990,18∶201, 百拇医药
关键词：膀胱癌；灌注法；复发
摘要 为了解卡介苗(BCG)与α-干扰素联合应用膀胱灌注预防膀胱癌术后复发的疗效，将72例膀胱癌随机分为两组：一组用BCG 75 mg+α-干扰素60万u，另一组单用BCG 75 mg膀胱内灌注。随访6～72个月，平均38.6个月，肿瘤复发者BCG+α-干扰素组2例(5.6%)，BCG组9例(25%)，两组比较有显著性差异(P<0.05)。结果表明：BCG与α-干扰素联合应用能更有效地预防膀胱癌术后复发。
Intravesical Instillation of BCG and Interferon Alfa for the Prevention of Postoperative Recurrence of Bladder Tumor
Ning Gang,et al;Department of Urology,Tianjin Third Hospital,Tianjin(300250)
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Abstract For the prevention of tumor recurrence,intravesical instillation of 600 000 units of interferon alfa together with 75 mg of BCG were used for 36 postoperative cases of bladder cancer and intravesical instillation of 75 mg BCG along in another 36 for comparison.The formes group was follow-up 6～72 mouths,the average is 38.6 months and 2 of 36(5.6%) recurred.But 9 of 36(25%) recurred in latter group for the same period.BCG together with interferon alfa is recommended for intravesical instillation so as to reduce the postoperative recurrence rate of bladder cancer.
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Key words Bladder cancer Intravesical instillation Recurrence
我院自1990年起联合应用BCG与α-干扰素膀胱内灌注预防膀胱癌术后复发，取得较好疗效，报告如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料 膀胱癌72例，男64例，女8例。年龄25～76岁，平均61岁。初发肿瘤55例，复发17例；单发59例，多发13例。全组72例在灌注前行膀胱部分切除37例，TURBt 33例，激光切除2例。病理证实均为移行细胞癌。病理分级：Ⅰ级25例，Ⅱ级40例，Ⅲ级7例。临床分期：T0期7例，T1期56例，T2期9例。随机分为BCG+α-干扰素组和单用BCG组，每组36例。
1.2 治疗方法 BCG每支含75 mg活菌(由北京生物制品研究所提供)，α-干扰素每支30万u(葛兰素威康公司生产)。术后2周开始膀胱灌注。BCG+α-干扰素组：BCG 75 mg+α-干扰素60万u+生理盐水至60 ml；BCG组：BCG 75 mg+生理盐水至60 ml。经导尿管注入膀胱，当药液即将注毕时，将阴茎尿管竖直注入少量空气，以防拔尿管时BCG残留于尿管内。灌注前4小时少饮水，灌注后每15分钟变换一次体位(左、右、仰、俯)，保留2小时以后排出。每周灌注1次，共6次，此后1年内每月1次，1年后每2月1次至2年。
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2 结果
两组72例全部获得随访，时间6～72个月，平均38.6个月。术后定期行尿常规、尿细胞学及膀胱镜检查，若发现可疑病变，即行活检，以明确有无肿瘤复发。BCG+α-干扰素组有2例(5.6%)分别于术后1～2年复发。BCG组9例(25%)分别于术后1年内(3例)，1～2年(5例)，2年后(1例)复发。在11例复发病人中5例行全膀胱切除，3例再次行TURBt，术后重新行BCG(150 mg)膀胱灌注，3例死于肿瘤广泛转移。两组肿瘤复发率经统计学分析有显著性差异(P<0.05)。两组病人膀胱灌注期间均发生不同程度的膀胱刺激症状。BCG组有2例高热，酷以“重感冒”，未做特殊处理，症状24小时内自然消退。
3 讨论
膀胱癌是泌尿系最常见的肿瘤，其术后2年内的肿瘤复发率极高，有报告可达60%～90%。长期以来，临床上一直用细胞毒性药物(如噻替哌、丝裂霉素、阿霉素等)膀胱灌注预防术后肿瘤复发，但复发率仍维持在40%左右。自1976年Morales首先报道BCG膀胱灌注治疗膀胱肿瘤以来，经大量临床实践证明，BCG可以降低膀胱癌的术后复发率，推迟肿瘤复发和病情的进展时间，使肿瘤复发率降至20%左右〔1，2〕。其作用机理大致可归纳为以下三个方面：①激发了膀胱粘膜的非特异性炎症反应，被BCG激活的巨噬细胞浸润到膀胱壁内形成肉芽肿，使肿瘤细胞受株连；②非特异性地增强了宿主的抗肿瘤细胞免疫反应；③激活的巨噬细胞及致敏淋巴细胞分泌的细胞因子如干扰素、IL-2、TNF和CF等发挥其抗肿瘤作用。至于哪种因素起主要作用，还是共同发挥协同作用，有待进一步探讨。虽然BCG已被公认是膀胱癌术后最有效的免疫治疗手段之一，但仍有不理想之处。而联合应用BCG和α-干扰素膀胱灌注，不但可减少BCG用量，还能增强免疫治疗效果〔3〕。
, http://www.100md.com
干扰素是一种小分子多肽，通过膀胱灌注可直接作用于尿路上皮肿瘤细胞，抑制其增生，还可加强肿瘤内T淋巴细胞的增殖和分泌IL-2，并促进LAK细胞增殖，增加了机体的免疫保护机制〔4，5〕。自80年代后期，国外直接应用干扰素膀 胱灌注治疗或预防膀胱癌术后复发的报道逐渐增多，国内近年来也有报道，均取得一定的疗效〔6，7〕。但是，单独应用干扰素膀胱灌注需要的剂量较大(一般为500万u～1000万u)，费用昂贵。我们根据干扰素局部的直接作用及与BCG协同作用增加免疫防御的特点，采用BCG和小剂量干扰素联合膀胱灌注预防膀胱癌术后复发，随访6～72个月，平均38.6个月，无肿瘤复发率达94.4%，明显高于单独BCG灌注组。
既有防治效果，又使副作用降至最少的BCG合适剂量目前尚无统一标准(75 mg～300 mg)。根据刘先礼等〔8〕采用BCG 75 mg，每周一次连续6次后逐渐延长灌注间隔时间，并持续到术后2年，平均随访57.4个月，复发率15.1%。本文BCG组采用75 mg灌注，复发率为25%，略高于文献报道水平。但BCG+α-干扰素组，尽管BCG剂量相同，但由于加上一定剂量的干扰素，使膀胱癌术后复发率明显降低，远优于单独使用干扰素〔9〕或BCG灌注的疗效。
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膀胱灌注时，由于全组严格遵循操作方法未出现严重并发症，BCG组2例高热，可能与术后膀胱局部炎症反应明显，血管丰富，使BCG吸收入血流有关。BCG+α-干扰素，由于干扰素应用剂量较小，未出现明显吸收性全身症状。因此，我们认为BCG+α-干扰素膀胱灌注是一种疗效显著、副作用小、相对费用较低的预防膀胱癌术后复发的有效方法。
参考文献
1 Sarosey MF,Lamm DL.Long-term results of intravesical Bacillus Calmette-guerin therapy for superficical bladder cancer.J Urol,1989,142∶719
2 Kamat MR,Kulkarni JN,Tongaonkar HB,et al.Intravesical Bacillus Calmette-guerin for superficial bladder cancer:experience with danish 1331 strain.J Urol,1994,152∶1424
, 百拇医药
3 Sarosdy ME,Kieram CA.Combination immunotherapy of murine transitional cell cancer using BCG and an interferon inducing pyrimidinone.J Urol,1989,142∶1376
4 Fleischmann J.Biologic response modifiers and urologic malignancies.Surg Clin N Am,1988,68∶12
5 王志平，陈一戎，秦大山，等.肿瘤坏死因子和α-干扰素对膀胱癌患者LAK细胞增殖和细胞毒作用的影响.中华泌尿外科杂志，1997，18∶711
6 宁刚，孙光.膀胱灌注干扰素治疗膀胱表浅肿瘤.国外医学泌尿系统分册，1990，3∶141
7 韩杰，宋春华，姜书传，等.α-干扰素膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发.临床泌尿外科杂志，1997，12∶26
8 刘先礼，卫涛.卡介苗灌注预防膀胱肿瘤复发的远期疗效观察.中华泌尿外科杂志，1990，11∶343
9 Torti A,Levens W.Intravesical interferon alfa-2b administration in the treatment and prevention of superficial bladder tumors.Eur Urol,1990,18∶201, 百拇医药