异甘草酸镁的药理与临床研究进展
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自1948年甘草的有效成分甘草酸被发现以来, 对其的研究在不断深入。甘草酸所具有抗炎、抗氧化、抗肝脏毒物、稳定细胞膜、抗肝纤维化、调节免疫、抑制Ca2+内流、防止细胞凋亡以及增加内源性类固醇产生等多种功效,是其肝细胞保护作用的重要机制。
甘草酸的多种药理作用
甘草酸具有明显的抗炎作用
甘草酸抑制肝脏δ4-5-β还原酶带来了显著的抗炎活性,α体甘草酸对δ4-5-β还原酶两种底物代谢的抑制程度都明显大于β体,反映了α体甘草酸对δ4-5-β还原酶的抑制程度远远强于β体。因此,α体甘草酸的抗炎活性要高于β体为主的甘草酸苷。甘草酸还可通过抑制体内花生四烯酸的代谢产物血栓素A2(TXA2)、LTB4、LTC4,从而发挥抗慢性肝炎作用。
甘草酸具有清除自由基和解毒功能
甘草酸既能抑制“增毒”的P450同功酶,如抑制CYP2E1(催化肝毒物活化)、CYP1A(活化前致癌物)、CYP3A(参与多数口服药物的代谢)的活性以减少毒物和致癌物代谢活化,又能显著诱导解毒的二相酶如GT1、GT2、GST活性,从而加快毒物和致癌物排泄。此外,甘草酸对多核白细胞释放的氧自由基有明显的捕获和清除作用。
甘草酸具有抗纤维化作用
甘草酸呈浓度依赖性地抑制Ⅰ、Ⅲ型胶原的产生,减少肝胶原,从而减轻肝纤维化程度。
第四代甘草酸制剂——异甘草酸镁
甘草酸制剂从最初的甘草混合提取物,到第一代甘草酸制剂甘草甜素片(生物利用度低、不良反应大)及第二代以β体甘草酸单铵盐为主要成分的复方甘草酸苷(肝脏靶向性不强、易在脂肪组织中蓄积、安全性较差等),都因其局限性限制了临床应用。随着研究的不断深入,人们发现甘草酸混合物中含量较少的α体甘草酸因与β体分子构象不同而具有亲脂性好、抗炎活性强、肝脏靶向性高、不良反应少等优点。基于此,1994年正大天晴公司研发了第三代甘草酸制剂α体和β体混和的甘草酸二铵盐(甘利欣)。现在,我们又迎来了第四代甘草酸制剂——异甘草酸镁(天晴甘美)的诞生。
异甘草酸镁中的有效成分是单一18-α异构体甘草酸,具有更强的抗炎、保护肝细胞膜、解毒、抗生物氧化及改善肝功能作用。药效试验显示,异甘草酸镁对D-氨基半乳糖引起的大鼠急性肝损伤有防治作用,可明显阻止ALT升高,减轻肝细胞变性、坏死及炎症细胞浸润,并促进肝细胞再生;对CCL4引起大鼠慢性肝损伤具有改善肝功能、降低NO水平、减轻肝组织炎症及纤维化程度的作用;此外,对Gal/FCA诱发小鼠免疫性肝损害也有明显的保护作用。
异甘草酸镁Ⅱ期临床研究
试验共纳入170例伴ALT升高的慢性肝炎患者,实际完成试验者165例,其中A组(0剂量)56例,B组(100 mg)53例,C组(200 mg)56例。治疗2周后,ALT下降到原水平50%的200 mg组为84.21%, 100 mg组为71.43%,而0剂量组为24.56%,三组比较有显著差异(P=0.0000), 但100 mg组和200 mg组无显著差异。
异甘草酸镁治疗4周和停药2周后的临床疗效见图1、2。
研究结果显示,异甘草酸镁注射液100 mg和200 mg可安全用于治疗伴ALT升高的各种慢性肝炎患者,且200 mg组疗效优于100 mg组。
异甘草酸镁Ⅲ期临床研究
本研究为多中心、随机、双盲、多剂量平行对照研究,是通过与复方甘草甜素注射液对照,评价异甘草酸镁注射液的疗效及安全性。根据Ⅱ期临床结果,100 mg/日与200 mg/日治疗4周均能显著改善肝功能指标,故Ⅲ期临床试验选用100 mg/日和150 mg/日进行研究。
443例由于病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病、药物性肝损害、自身免疫性肝病等各种原因所致ALT升高(正常值上限1.5~10倍)的有慢性肝病病史的18~65岁患者入组,实际完成病例数412例,其中A组(异甘草酸镁100 mg/日)152例、B组(异甘草酸镁150 mg/日)160例和C组(复方甘草甜素 120 mg/日)100例。每日给药1次,疗程4周,停药2周后随访。
研究结果显示,用药2周后,150 mg组和对照组比有显著性差异(P=0.0066)。在用药4周及停药后2周3组均无显著性差异,说明在用药2周后,150 mg组ALT下降明显快于对照组。用药2周、4周和停药2周的总有效率见图3。
Ⅱ、Ⅲ期临床研究安全性评价
天晴甘美在Ⅱ、Ⅲ期临床研究中均未出现假性醛固酮症和血压升高的现象,其他不良反应3组无显著差异。
异甘草酸镁特点总结
作为单一的18-α异构体甘草酸药物,异甘草酸镁具有更强的抗炎、抗氧化、抗肝脏毒物、稳定细胞膜等多重药理作用,肝脏是异甘草酸镁的特异性靶器官。从临床疗效看,异甘草酸镁降ALT速度快,有效率高达90%以上,且安全性好,未发现以往甘草酸制剂常见的水钠潴留等不良反应。, http://www.100md.com