话不说不透 理不辩不明——“低分子肝素能否替代普通肝素”辩论会纪实
6月18日下午1点左右，一场有关“低分子肝素能否替代普通肝素”的辩论会还未开始，北京科技会堂第二会场已人满为患。这些参加“第六届中国医师协会论坛——中国心血管医师论坛”的代表们，等待着一睹正反辩方的雄辩风采，更期待着能通过他们的辩论，来解除嗡赜τ弥械囊苫螅私飧嗡赜τ玫那熬啊?br> 下午1点30分，北大人民医院许俊堂教授作为正方“首擂战鼓”，以大量的临床研究作为低分子肝素能替代普通肝素的论据，向作为反方的中国医科大学附属一院齐国先教授发起挑战。
论点一：非ST段抬高的急性冠状动脉综合征
▲正方
许俊堂教授首先根据FRIC、ESSENCE、TIMI-11B、FRAXIS这几项研究的结果，来阐述低分子肝素在非ST段抬高的急性冠状动脉综合征治疗中的优势。他说，以往阿司匹林和静脉普通肝素是非ST段抬高的急性冠状动脉综合征抗栓治疗的基础用药，但上述将低分子肝素与普通肝素进行比较的多中心随机对照试验及其荟萃分析显示，皮下应用的低分子肝素至少与血液监测的连续静脉输注普通肝素一样有效，安全性也相当。由于低分子肝素抗凝活性可以预测，应用方便，不需要监测，安全性好，因此在非ST段抬高的急性冠状动脉综合征的治疗中，低分子肝素完全可以替代普通肝素。
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▲反方
齐国先教授以其人之道还治其人之身，他以正方所列4项研究得出的低分子肝素与普通肝素一样有效为突破口，向正方发起了猛烈的反击。他指出，上述研究结果显示，以死亡为主要终点评价低分子肝素和普通肝素的作用时，其总死亡率没有差别(分别为150/5580对155/5512，p=0.08，95%的CI为1.00)。如果采取包括死亡、急性心肌梗死、复发心绞痛和血管重建的联合终点来评价两类肝素的作用，低分子肝素虽在14天之内优于普通肝素(685/5492对765/5422，RR=0.80，RD=0.02),但在30天以后的随访中，两类肝素没有差别。同时，在3种不同的低分子肝素治疗过程中，仅依诺肝素有优于普通肝素的作用。综上可见，两类肝素在治疗非ST段抬高的急性谧炊鲎酆险鞯墓讨校灾饕盏闼劳鼍哂谢鞠嗤?br>的作用，在联合终点方面，低分子肝素略优于普通肝素。所以，2003年的欧洲心脏病学会(ESC)指南认为，低分子肝素对于非ST段抬高的急性冠状动脉综合征的作用，等同于或略优于普通肝素，但不能代替普通肝素。2004年美国胸科协会第七届会议制定的抗栓治疗指南(ACCP-7)，仍然推荐普通肝素与抗血小板药合用治疗不稳定型心绞痛(UA)和非ST段抬高的急性冠状动脉综合征为1A类证据——意味着这种治疗具有明确的循证医学根据，可以适用于大多数患者；推荐低分子肝素代替普通肝素为1B类证据——意味着其循证医学根据还存在重要的局限性、结果不一致或方法学有缺陷。
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论点二：ST段抬高的心肌梗死
▲正方
一波未平，一波又起。许俊堂教授在ST段抬高的心肌梗死方面，向反方发起另一轮攻击。他指出，无论皮下还是静脉普通肝素，都不能增加ST段抬高的心肌梗死的溶栓效果和减少溶栓后的缺血事件。而用链激酶溶栓，可以不用任何普通肝素。与普通肝素比较，组织型纤溶酶原激活剂(tPA。HART-II试验)、或者TNK-PA(ASSENT-3和ENTIRE-TIMI23试验)溶栓联合应用低分子肝素(依诺肝素)，冠状动脉开通率或者开通速度好于或者至少等于普通肝素；与普通肝素比较，低分子肝素能够明显减少近期缺血事件(死亡、再梗死和复发性缺血)。2期临床试验(AMI-SK)显示，链激酶溶栓加用低分子肝素，可以提高血管开通的速率和比率，减少再闭塞和再梗死的发生率。
▲反方
面对正方咄咄逼人的攻势，齐国先教授反驳说，在ST段抬高的心肌梗死中，目前还没有足够的临床循证医学证据来说明低分子肝素的作用。有限的研究表明，在急性心肌梗死溶栓治疗，或者未溶栓的急性心肌梗死辅助应用低分子肝素和普通肝素抗凝时，低分子肝素的辅助抗凝疗效基本等同于普通肝素。
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齐国先教授接着指出，TETAMI研究是为了探讨低分子肝素和普通肝素对未溶栓和未行再灌注治疗的ST段抬高急性心肌梗死患者的治疗作用。研究中，有299例患者使用低分子肝素，有305例患者使用低分子肝素加替罗非班，有306例患者使用普通肝素，另有314例使用普通肝素加替罗非班。应用疗效的联合一级终点，对包括各种原因所致的死亡率、再梗死或再发性心绞痛等的发生率进行评价。结果表明，低分子肝素组与普通肝素组比较并无显著差异(15.7对17.3%)。因此，美国心脏病学会和美国心脏学会(ACC/A鄄HA)的治疗指南，推荐ST段抬高急性心肌梗死的溶栓和非溶栓的抗凝辅助治疗，应用普通肝素为1类适应证。ACCP-7推荐对于该病的治疗，主要应用普通肝素作为抗凝的辅助治疗(1C)，不推荐低分子肝素的应用。
论点三：经皮冠状动脉介入干预
▲正方
许俊堂教授步步紧逼：“在PCI之前应用低分子肝素48小时以上，最后一次应用在PCI术前8小时以内，术中可不用任何肝素——国内外的试验研究证明，这种做法可以减少出血的风险，而血栓相关事件并没有明显增加。”他接着说，术前没有用过任何肝素者，PCI术中也可以用低分子肝素取代普通肝素，低分子肝素的用法是依诺肝素1毫克/千克静脉推注(NICE-1试验)。
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FRISCII试验证明，PCI干预成功后可以不使用任何肝素抗凝，但在下列情况下应该继续使用低分子肝素数日：干预的病变部位较多，病变较长、成角、钙化或者血管较细，血栓负荷较大，干预后血流速度较慢(TIMI2级)，撕裂严重或者支架覆盖不好，术后病人有胸痛症状或者心电图有ST-T变化，有静脉血栓栓塞病史，感觉不好或者不放心。
▲反方
齐国先教授兵来将挡，以NICE-1、Collet、NICE-3、NICE-4这四项研究的结果予以回击：“上述研究结果表明，低分子肝素在PCI治疗中和治疗后，其效果及出血并发症的发生机会与以往的应用峁嗨疲⒚挥忻飨缘挠旁叫浴R虼耍?br>ACCP-7推荐对于接受PCI治疗的病人，主要应用普通肝素(1C)，不推荐低分子肝素。对于接受PCI的非ST断抬高的急性冠状动脉综合征患者，推荐连续使用低分子肝素，但证据水平为2C，即作用效果不明确，仅为观察性的研究，尚需进一步验证。”
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正反方结论
正反方“厮杀正酣”时，辩论会结束时间却已临近。于是，许俊堂教授在进一步摆出低分子肝素抗栓作用强、对血小板功能影响小、半衰期是普通肝素的2~4倍、生物利用度高(>80%)、应用较安全、用法简单、不必进行剂量检测等优点后，以正方的身份表示，低分子肝素迟早会全面取代普通肝素。
齐国先教授则根据其上面提到的研究结果指出，对于重症，高危非ST断抬高急性冠状动脉综合征患者，建议应用普通肝素治疗，并对用药进行监测；对于ST段抬高心肌梗死的溶栓和非溶栓的辅助抗凝治疗，应首选普通肝素；对PCI术中的抗凝治疗，应首选普通肝素；在心血管病的抗凝治疗过程中，低分子肝素不能代替普通肝素；对于低分子肝素的作用机制、应用方法、应用范围及效果，尚需更进一步的基础和临床大样本研究来求证。齐国先教授以反方的身份表示，目前，低分子肝素不能全面取代普通肝素。
文/本报记者 靖九江, http://www.100md.com
论点一：非ST段抬高的急性冠状动脉综合征
▲正方
许俊堂教授首先根据FRIC、ESSENCE、TIMI-11B、FRAXIS这几项研究的结果，来阐述低分子肝素在非ST段抬高的急性冠状动脉综合征治疗中的优势。他说，以往阿司匹林和静脉普通肝素是非ST段抬高的急性冠状动脉综合征抗栓治疗的基础用药，但上述将低分子肝素与普通肝素进行比较的多中心随机对照试验及其荟萃分析显示，皮下应用的低分子肝素至少与血液监测的连续静脉输注普通肝素一样有效，安全性也相当。由于低分子肝素抗凝活性可以预测，应用方便，不需要监测，安全性好，因此在非ST段抬高的急性冠状动脉综合征的治疗中，低分子肝素完全可以替代普通肝素。
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▲反方
齐国先教授以其人之道还治其人之身，他以正方所列4项研究得出的低分子肝素与普通肝素一样有效为突破口，向正方发起了猛烈的反击。他指出，上述研究结果显示，以死亡为主要终点评价低分子肝素和普通肝素的作用时，其总死亡率没有差别(分别为150/5580对155/5512，p=0.08，95%的CI为1.00)。如果采取包括死亡、急性心肌梗死、复发心绞痛和血管重建的联合终点来评价两类肝素的作用，低分子肝素虽在14天之内优于普通肝素(685/5492对765/5422，RR=0.80，RD=0.02),但在30天以后的随访中，两类肝素没有差别。同时，在3种不同的低分子肝素治疗过程中，仅依诺肝素有优于普通肝素的作用。综上可见，两类肝素在治疗非ST段抬高的急性谧炊鲎酆险鞯墓讨校灾饕盏闼劳鼍哂谢鞠嗤?br>的作用，在联合终点方面，低分子肝素略优于普通肝素。所以，2003年的欧洲心脏病学会(ESC)指南认为，低分子肝素对于非ST段抬高的急性冠状动脉综合征的作用，等同于或略优于普通肝素，但不能代替普通肝素。2004年美国胸科协会第七届会议制定的抗栓治疗指南(ACCP-7)，仍然推荐普通肝素与抗血小板药合用治疗不稳定型心绞痛(UA)和非ST段抬高的急性冠状动脉综合征为1A类证据——意味着这种治疗具有明确的循证医学根据，可以适用于大多数患者；推荐低分子肝素代替普通肝素为1B类证据——意味着其循证医学根据还存在重要的局限性、结果不一致或方法学有缺陷。
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论点二：ST段抬高的心肌梗死
▲正方
一波未平，一波又起。许俊堂教授在ST段抬高的心肌梗死方面，向反方发起另一轮攻击。他指出，无论皮下还是静脉普通肝素，都不能增加ST段抬高的心肌梗死的溶栓效果和减少溶栓后的缺血事件。而用链激酶溶栓，可以不用任何普通肝素。与普通肝素比较，组织型纤溶酶原激活剂(tPA。HART-II试验)、或者TNK-PA(ASSENT-3和ENTIRE-TIMI23试验)溶栓联合应用低分子肝素(依诺肝素)，冠状动脉开通率或者开通速度好于或者至少等于普通肝素；与普通肝素比较，低分子肝素能够明显减少近期缺血事件(死亡、再梗死和复发性缺血)。2期临床试验(AMI-SK)显示，链激酶溶栓加用低分子肝素，可以提高血管开通的速率和比率，减少再闭塞和再梗死的发生率。
▲反方
面对正方咄咄逼人的攻势，齐国先教授反驳说，在ST段抬高的心肌梗死中，目前还没有足够的临床循证医学证据来说明低分子肝素的作用。有限的研究表明，在急性心肌梗死溶栓治疗，或者未溶栓的急性心肌梗死辅助应用低分子肝素和普通肝素抗凝时，低分子肝素的辅助抗凝疗效基本等同于普通肝素。
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齐国先教授接着指出，TETAMI研究是为了探讨低分子肝素和普通肝素对未溶栓和未行再灌注治疗的ST段抬高急性心肌梗死患者的治疗作用。研究中，有299例患者使用低分子肝素，有305例患者使用低分子肝素加替罗非班，有306例患者使用普通肝素，另有314例使用普通肝素加替罗非班。应用疗效的联合一级终点，对包括各种原因所致的死亡率、再梗死或再发性心绞痛等的发生率进行评价。结果表明，低分子肝素组与普通肝素组比较并无显著差异(15.7对17.3%)。因此，美国心脏病学会和美国心脏学会(ACC/A鄄HA)的治疗指南，推荐ST段抬高急性心肌梗死的溶栓和非溶栓的抗凝辅助治疗，应用普通肝素为1类适应证。ACCP-7推荐对于该病的治疗，主要应用普通肝素作为抗凝的辅助治疗(1C)，不推荐低分子肝素的应用。
论点三：经皮冠状动脉介入干预
▲正方
许俊堂教授步步紧逼：“在PCI之前应用低分子肝素48小时以上，最后一次应用在PCI术前8小时以内，术中可不用任何肝素——国内外的试验研究证明，这种做法可以减少出血的风险，而血栓相关事件并没有明显增加。”他接着说，术前没有用过任何肝素者，PCI术中也可以用低分子肝素取代普通肝素，低分子肝素的用法是依诺肝素1毫克/千克静脉推注(NICE-1试验)。
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FRISCII试验证明，PCI干预成功后可以不使用任何肝素抗凝，但在下列情况下应该继续使用低分子肝素数日：干预的病变部位较多，病变较长、成角、钙化或者血管较细，血栓负荷较大，干预后血流速度较慢(TIMI2级)，撕裂严重或者支架覆盖不好，术后病人有胸痛症状或者心电图有ST-T变化，有静脉血栓栓塞病史，感觉不好或者不放心。
▲反方
齐国先教授兵来将挡，以NICE-1、Collet、NICE-3、NICE-4这四项研究的结果予以回击：“上述研究结果表明，低分子肝素在PCI治疗中和治疗后，其效果及出血并发症的发生机会与以往的应用峁嗨疲⒚挥忻飨缘挠旁叫浴R虼耍?br>ACCP-7推荐对于接受PCI治疗的病人，主要应用普通肝素(1C)，不推荐低分子肝素。对于接受PCI的非ST断抬高的急性冠状动脉综合征患者，推荐连续使用低分子肝素，但证据水平为2C，即作用效果不明确，仅为观察性的研究，尚需进一步验证。”
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正反方结论
正反方“厮杀正酣”时，辩论会结束时间却已临近。于是，许俊堂教授在进一步摆出低分子肝素抗栓作用强、对血小板功能影响小、半衰期是普通肝素的2~4倍、生物利用度高(>80%)、应用较安全、用法简单、不必进行剂量检测等优点后，以正方的身份表示，低分子肝素迟早会全面取代普通肝素。
齐国先教授则根据其上面提到的研究结果指出，对于重症，高危非ST断抬高急性冠状动脉综合征患者，建议应用普通肝素治疗，并对用药进行监测；对于ST段抬高心肌梗死的溶栓和非溶栓的辅助抗凝治疗，应首选普通肝素；对PCI术中的抗凝治疗，应首选普通肝素；在心血管病的抗凝治疗过程中，低分子肝素不能代替普通肝素；对于低分子肝素的作用机制、应用方法、应用范围及效果，尚需更进一步的基础和临床大样本研究来求证。齐国先教授以反方的身份表示，目前，低分子肝素不能全面取代普通肝素。
文/本报记者 靖九江, http://www.100md.com