小剂量复方口服避孕药的动脉血管事件危险
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半个多世纪前,科学家第一次人工合成了炔诺酮。40多年前,口服避孕药(OC)开始进入市场,其在人类中的应用从此拉开序幕。与其他避孕及节育措施相比,OC显然有其不可替代的优点,如服用方便、疗效确凿,目前其在全球的使用者人数已接近1亿。这是一个多么庞大的数字!难怪有人会将OC的发明誉为二十世纪最大的医学突破之一。
但是,这四十余个春秋的路,OC走得坎坎坷坷,期间充斥着质疑:大剂量雌激素组分所致血栓栓塞事件危险的增加,早先的孕激素组分所致严重雄激素样副作用……所以,就有了复方OC所含雌激素组分剂量的改良和孕激素组分类型的改良。这似乎在告诉人们,复方OC已经越来越安全了。
但是,即便如此,仍然阻止不了新的循证医学证据的不断涌现。越来越多的研究显示,小剂量复方OC(即使是第三代复方OC)仍然可增加使用者的血栓栓塞事件危险。加拿大Baillargeon等发表在2005年7月的J Clin Endocrinol Metab[2005, 90(7): 3863]上的一项荟萃分析结果,就是最新的例证之一。
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争议:
小剂量OC是否增加动脉血管事件危险?
复方OC自20世纪60年代在人类中应用以来,已经有很多研究显示出了其增加静脉和动脉血管事件的副作用,尤其是第一代即炔雌醇含量≥50 μg的复方OC。目前,在复方OC的副作用方面,有一些问题似乎已经比较清楚,而另一些问题还存在争议。
比较清楚的问题包括:①流行病学研究已经显示,复方OC应用所增加的心血管事件危险与使用者同时合并高血压、吸烟或偏头痛等状态相关,正因为如此,这些疾病或状态目前已经成为复方OC的禁忌证,尤其在年龄大于35岁的妇女中;②复方OC所致静脉血栓栓塞危险已经得到证实,而且越来越多的研究显示,即使是第三代复方OC,也可增加静脉血栓栓塞危险;③第一代复方OC的动脉血管事件危险(即增加心血管事件危险)也已得到证明。
目前主要有争议的问题集中在小剂量复方OC(即第二及第三代复方OC,炔雌醇含量<50 μg)是否同样会增加动脉血管事件危险。很多关于这方面的研究所得出的结论都不一致,这就需要一个设计和实施都严格的荟萃分析来对这些研究进行归纳、总结。在这样的背景下,为更客观和确切地评估小剂量复合OC所致动脉血管事件危险,加拿大施尔布鲁克大学的Baillargeon与美国弗吉尼亚联邦大学弗吉尼亚医学院的研究者共同进行了一项这样的荟萃分析。
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结论:
当前小剂量复方OC使用者动脉血管事件危险加倍
由于复方OC本身的特殊性,因此为评估复方OC的潜在危险而进行大规模、长时间的随机对照研究,设计和实施起来都可能非常困难。也正是因为如此,评估复方OC危险的证据多来源于定群研究和病例对照研究。
Baillargeon等对Medline、BIOSIS和科学引文数据库中在1980年1月至2002年10月期间发表的所有涉及复方OC的研究进行了分析。在所检出的2715项研究中,研究人员又通过层层遴选,包括仅采用在有同行评议的期刊上发表的研究,研究对象所使用的为小剂量复方OC,小剂量复方OC组的心血管事件发生例数大于10例,研究中对缺血性卒中、心梗及其他动脉血管事件有明确的定义,设有同期对照组,分析时经年龄校正等等,最终有14项独立的病例对照研究被纳入荟萃分析。当前使用(current use)定义为在事件发生的当时或3个月内使用小剂量复方OC。
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结果显示,总体而言,当前小剂量复方OC使用者发生心梗的危险增加84%,发生缺血性卒中的危险增加112%;在亚组分析中,第二代复方OC的使用与心梗和缺血性卒中危险的显著增高相关(分别增加85%和154%),而第三代复方OC的使用仅与缺血性卒中危险增加相关(增加103%),未被证实与心梗危险之间具有显著相关性。
解读:
如何正确使用小剂量复方OC?
既然小剂量复方OC也有增加心血管事件的危险,那么该结论对临床实践又有何借鉴意义呢?
如上所述,存在高血压、吸烟或偏头痛等疾病或状态者是复方OC的禁忌证。不可否认的是,复方OC仍广泛用于虽然不吸烟、也没有高血压及偏头痛,但基线时心血管危险就已经增加的妇女中,例如代谢综合征或多囊卵巢综合征(PCOS,年轻妇女的PCOS患病率可达6%~10%)妇女。由于这两种胰岛素抵抗状态本身就可增加心血管疾病危险,因此,即使在普通人群中只有很小幅度增加的心血管事件危险,在这类妇女中也会被放大得很大,并在临床上表现出来。显然,同样服用复方OC,代谢综合征或PCOS妇女所面临的心血管危险就要比普通人群大得多。Baillargeon等对此表示出了担忧,建议这类疾病应成为复方OC的相对禁忌证。
尤其值得一提的是PCOS妇女。在临床实践中,很多医师都建议这类妇女长期接受复方OC治疗,这无疑增加了其复方OC危险的暴露。所幸目前已经有了治疗PCOS的替代品,如胰岛素增敏剂。复方OC(尤其是小剂量复方OC)危险的揭示,再加上OC替代品的出现,这些都可能会敦促医师重新考虑是否仍继续还是不再将OC用作无需避孕的PCOS妇女的一线治疗药物。
总而言之,Baillargeon等的结论是,小剂量复方OC若使用得当(仅限于健康妇女和在有限的时间内使用),则不会显著增加毒副作用危险,即其所带来的效益超过其风险,但是,如果复方OC的使用者在基线时就有高危因素,或者并不是用来避孕,则其益处可能超不过风险。, 百拇医药