氯吡格雷在卒中预防中的临床证据
自上世纪90年代,卒中已成为全球范围内位居第二的死亡原因,同时还是致残的首要原因和是导致痴呆的第二大原因。随着期望寿命延长和吸烟、糖尿病及肥胖等危险因素的逐年增加,卒中已成为一个全球性公共健康问题。值得庆幸的是,卒中是一种可预防的疾病,包括对各种危险因素的管理或处理(即识别和控制)及合理应用抗栓药物。
卒中分为出血性脑卒中和缺血性卒中,在西方国家分别占15%和85%。缺血性卒中存在多种变异,病因病理学多变,如动脉粥样硬化血栓形成占25%左右;心源性栓塞占25%;小血管病占30%左右,其他还有原因不明或隐源性卒中。血栓形成可能是导致动脉粥样硬化血栓形成性和心源性梗塞中的主要原因,而在小血管病变或其他类型的卒中中作用不明。血小板在其中的作用也不同,在动脉粥样硬化血栓形成性缺血性卒中中最明确,而心源性栓塞主要与凝血功能有关,在小血管病变和其他不明原因的卒中中血小板的作用尚不明确。因此,在选择抗栓药物预防缺血性卒中时,一定要考虑缺血性卒中的亚型、病理生理机制以及血小板作用。需要注意的是,所有抗栓药物在抗栓的同时都有潜在增加出血的危险,因此选用时必须对获益和风险加以权衡(图1)。
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预防卒中主要有抗凝药和抗血小板药两种。目前抗血小板药常见的有阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷。抗栓协作组的研究荟萃分析证实,抗血小板药能有效降低非致死性卒中风险25%,且对有卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)史的患者同样有效。相比之下,噻氯匹定、氯吡格雷、阿司匹林+双嘧达莫的联合制剂疗效比单用阿司匹林好,而阿司匹林从100 mg到1500 mg的疗效无显著性差异。
氯吡格雷(波立维)是新一代抗血小板药,能不可逆地与血小板二磷酸腺苷(ADP) P2Y12受体结合,作用时间较长,起效速度与剂量相关。
氯吡格雷在卒中二级预防中具有超越传统抗血小板药物的疗效和安全性
单药治疗
CAPRIE研究是一项随机、双盲、前瞻性、多中心研究,有16个国家、384个中心参加,平均随访1.9年。研究共纳入19185例有症状的动脉粥样硬化患者(缺血性脑卒中、近期MI或PAD)随机接受氯吡格雷(75 mg/日)或阿司匹林(325 mg/日)单药治疗。结果显示,与阿司匹林治疗组相比,氯吡格雷能更有效预防动脉粥样硬化血栓形成事件(MI、缺血性卒中或血管性死亡)的发生(相对风险降低8.7%,p=0.043);同时,氯吡格雷的耐受性高、安全性好,胃肠道反应较阿司匹林组明显减少,也不增加出血事件的发生(图2)。
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CAPRIE结果最重要的信息是:动脉粥样硬化血栓形成患者长期服用氯吡格雷,对降低合并缺血性卒中、MI或血管性死亡的总危险性较阿司匹林更有效。同时,CAPRIE研究也给我们树立信心,即氯吡格雷是一种耐受性高、安全性好的药物。
联合治疗
不同的抗血小板药物作用于不同的途径,阿司匹林作用于环氧合酶,而氯吡格雷作用于ADP受体。理论上,二者联用可更有效阻断血小板作用。以下列举部分波立维与阿司匹林联用的临床研究。
CURE研究
CURE研究是一项随机、双盲、前瞻性、多中心研究,入选12562例发病24小时内非ST段抬高的急性冠脉综合征(ASC)患者,在阿司匹林75~325 mg口服基础上,被随机分配接受氯吡格雷(300 mg即刻口服,继之75 mg/日服用)治疗或安慰剂,随访3~12个月,对阿司匹林+氯吡格雷与阿司匹林+安慰剂进行比较。结果研究显示,氯吡格雷+阿司匹林的缺血性事件较单用阿司匹林下降了20%,但两药联用后的出血事件较单用阿司匹林增加了34%,如果综合考虑缺血事件的降低和出血事件的增加,最终的净获益是12%(图3)。
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CURE研究证实,在非ST段抬高的ACS患者中,急性和长期联用氯吡格雷较单用阿司匹林更有益。
CARESS研究
英格兰CARESS研究也是在口服阿司匹林75 mg/日基础上,一组加安慰剂,另一组加氯吡格雷。氯吡格雷首剂300 mg,以后75 mg/日。入选患者须有50%以上的症状性颈动脉狭窄,3个月内发生过TIA或小卒中。研究的观察终点为用多普勒超声(TCD)检测的微栓子信号(MES)数量。结果显示,氯吡格雷+阿司匹林组与单用阿司匹林组相比,MES数量显著减少。
MATCH研究
2004年结束并公布的MATCH研究是一项大型、随机、双盲、对照研究,有28个国家的507个中心参加。该研究设计与CURE和CARESS研究恰好相反,前两项研究都在阿司匹林的基础上,一组加安慰剂,一组加氯吡格雷;而该研究是在氯吡格雷的基础上,一组加安慰剂,一组加阿司匹林。
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以往的研究已证实,随着血管危险因素的增多,血栓栓塞事件的危险也进一步增加。当存在0~1个危险因素时,动脉粥样硬化血栓形成事件的发生率为5.5%,当存在8个以上危险因素时,血栓栓塞事件发生率为21.8%。CAPRIE研究显示,发生血栓栓塞事件的高危患者在氯吡格雷组获益更多。基于此,MATCH研究的入选对象为TIA或缺血性卒中的高危人群,同时具备至少另一个血管危险因素,如陈旧性心梗、心绞痛,或3年内的缺血性卒中史、PAD、糖尿病。
对MATCH研究的主要终点作ITT分析,联合用药组中累计事件的相对危险下降6.4%,但未达显著性差异,而无论是致死性出血(胃肠道和颅内致死性出血)还是单纯性胃肠道出血的发生率,阿司匹林+氯吡格雷组都比单用氯吡格雷组高。但我们应对这一临床结果作具体分析。由于MATCH研究入选患者中78%伴高血压,68%伴糖尿病,因此出血事件发生的增加可能与这些高危因素有关,从而掩盖了其降低血管事件危险的作用。
临床展望
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目前国际上仍在进行多项氯吡格雷治疗不同类型缺血性卒中的研究,相信其结果会带给我们新的治疗选择(图4)。
2002年开始的CHARISMA临床试验是关于氯吡格雷在动脉粥样硬化血栓形成性患者的一二级预防研究,比较氯吡格雷联合阿司匹林160 mg与单用阿司匹林160 mg的疗效,研究为期5年。患者入选标准为缺血性卒中、MI、PAD患者或未发生过血栓栓塞事件的高危患者。该研究将提供更多有关风险状况和最佳治疗方案的选择,预期2006年取得第一组数据。
PROFESS研究是一项双盲、随机、对照研究,比较双嘧达莫400 mg+阿司匹林50mg与氯吡格雷+阿司匹林对卒中预防的疗效。但由于MATCH研究中氯吡格雷+阿司匹林使出血风险增加,近期已经终止联合使用阿司匹林,仅与单用氯吡格雷进行比较。
CLAIR研究是一项超早期二级预防研究,是在阿司匹林基础上,一组加安慰剂,一组加氯吡格雷。入选的是起病48小时内动脉粥样硬化血栓形成性栓塞或发生TIA的患者,而且颈动脉狭窄须超过50%,经TCD显示MES阳性。观察指标为7天后TCD发现的信号是否有改变,以及弥散加权成像(DWI)的梗死是否有变化。
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ARCH研究则是针对主动脉弓粥样硬化血栓栓塞事件的研究,即阿司匹林+氯吡格雷与华法林进行比较。入选患者要求主动脉弓粥样硬化斑块的直径大于4 mm,同时最近半年内有栓塞事件发生,入选患者1500例,观察终点为卒中、MI、栓塞和各种血管性死亡事件。
SPS3研究是目前国际上唯一一项对腔隙性梗死的研究,比较氯吡格雷+阿司匹林与单用阿司匹林对皮质下小卒中的二级预防的疗效。
ACTIVE研究是氯吡格雷对高危房颤患者的研究,入组患者14000例,观察的主要终点为卒中、MI、血管性死亡和全身性栓塞。我们知道,与安慰剂相比,华法林可有效降低房颤患者的卒中相对危险度达60%,但因出血及禁忌证而在临床上使用受限。与安慰剂相比,阿司匹林可使房颤患者卒中的相对危险降低20%。ACTIVE研究将分别对比氯吡格雷+阿司匹林与华法林或阿司匹林的疗效,希望可以找到优于阿司匹林同时又比华法林更安全的新治疗方案。
, http://www.100md.com 氯吡格雷预防卒中的新适应证
研究发现,动脉粥样硬化血栓形成性卒中、心源性梗塞和小血管病变是导致血管性痴呆的主要原因,同时会增加发生阿尔茨海默病的危险。理论上我们可期待抗血小板药物也可减少血管性痴呆或阿尔茨海默病的发生。此外,CAST、IST、MAST-I 荟萃分析表明,缺血性卒中急性期48小时内使用阿司匹林可显著减少近期缺血性卒中事件的再发,并显著降低卒中和总死亡率,而出血发生率并无显著增加。但阿司匹林在每1000人中仅能预防13起卒中,疗效并不突出。目前值得关注和研究的方向是判断氯吡格雷单用或氯吡格雷+阿司匹林治疗急性卒中是否较阿司匹林更有效。
总之,在预防各种动脉粥样硬化血栓形成事件中,氯吡格雷比阿司匹林更有效。对冠心病患者氯吡格雷联合阿司匹林可以显著降低缺血性卒中、MI或血管性死亡的风险达20%,而对高危的脑血管病患者,联合用药不比单用氯吡格雷更有效。卒中预防一定要严格控制所有危险因素,同时进行综合治疗,尤其强调应戒烟;卒中二级预防应尽早开始,因为越早开始治疗效果越好。
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CHARISMA:双盲随机对照研究
- 氯吡格雷+阿司匹林比阿司匹林160mg
- 缺血性卒中,心梗或 PAD患者及只有高危因素的患者
- 2002年开始,目标人群15 200,复合终点
PROFESS:双盲2×2因素设计双盲随机对照研究
- 双嘧达莫400 mg+阿司匹林50 mg比氯吡格雷+阿司匹林(近期停止联用阿司匹林)
- 患者>55岁,卒中/TIA<90天
- 2003年开始,目标>15000人,主要终点:卒中
CLAIR:超早期二级预防试验
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- 氯吡格雷+阿司匹林75~160mg比阿司匹林,长达7天
- 轻型卒中/TIA<48h+≥50%狭窄+MES
- 减少MES和第7天的DWI梗死
ARCH:双盲随机对照研究
- 阿司匹林(75~300 mg)+氯吡格雷比华法林(INR 2-3)
- 主动脉弓动脉粥样硬化斑块>4 mm+栓塞事件<6个月
- >2004,目标1500人,终点:卒中+心梗+栓塞+血管性死亡
图4 进行中的氯吡格雷预防脑梗死研究, 百拇医药
卒中分为出血性脑卒中和缺血性卒中,在西方国家分别占15%和85%。缺血性卒中存在多种变异,病因病理学多变,如动脉粥样硬化血栓形成占25%左右;心源性栓塞占25%;小血管病占30%左右,其他还有原因不明或隐源性卒中。血栓形成可能是导致动脉粥样硬化血栓形成性和心源性梗塞中的主要原因,而在小血管病变或其他类型的卒中中作用不明。血小板在其中的作用也不同,在动脉粥样硬化血栓形成性缺血性卒中中最明确,而心源性栓塞主要与凝血功能有关,在小血管病变和其他不明原因的卒中中血小板的作用尚不明确。因此,在选择抗栓药物预防缺血性卒中时,一定要考虑缺血性卒中的亚型、病理生理机制以及血小板作用。需要注意的是,所有抗栓药物在抗栓的同时都有潜在增加出血的危险,因此选用时必须对获益和风险加以权衡(图1)。
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预防卒中主要有抗凝药和抗血小板药两种。目前抗血小板药常见的有阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷。抗栓协作组的研究荟萃分析证实,抗血小板药能有效降低非致死性卒中风险25%,且对有卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)史的患者同样有效。相比之下,噻氯匹定、氯吡格雷、阿司匹林+双嘧达莫的联合制剂疗效比单用阿司匹林好,而阿司匹林从100 mg到1500 mg的疗效无显著性差异。
氯吡格雷(波立维)是新一代抗血小板药,能不可逆地与血小板二磷酸腺苷(ADP) P2Y12受体结合,作用时间较长,起效速度与剂量相关。
氯吡格雷在卒中二级预防中具有超越传统抗血小板药物的疗效和安全性
单药治疗
CAPRIE研究是一项随机、双盲、前瞻性、多中心研究,有16个国家、384个中心参加,平均随访1.9年。研究共纳入19185例有症状的动脉粥样硬化患者(缺血性脑卒中、近期MI或PAD)随机接受氯吡格雷(75 mg/日)或阿司匹林(325 mg/日)单药治疗。结果显示,与阿司匹林治疗组相比,氯吡格雷能更有效预防动脉粥样硬化血栓形成事件(MI、缺血性卒中或血管性死亡)的发生(相对风险降低8.7%,p=0.043);同时,氯吡格雷的耐受性高、安全性好,胃肠道反应较阿司匹林组明显减少,也不增加出血事件的发生(图2)。
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CAPRIE结果最重要的信息是:动脉粥样硬化血栓形成患者长期服用氯吡格雷,对降低合并缺血性卒中、MI或血管性死亡的总危险性较阿司匹林更有效。同时,CAPRIE研究也给我们树立信心,即氯吡格雷是一种耐受性高、安全性好的药物。
联合治疗
不同的抗血小板药物作用于不同的途径,阿司匹林作用于环氧合酶,而氯吡格雷作用于ADP受体。理论上,二者联用可更有效阻断血小板作用。以下列举部分波立维与阿司匹林联用的临床研究。
CURE研究
CURE研究是一项随机、双盲、前瞻性、多中心研究,入选12562例发病24小时内非ST段抬高的急性冠脉综合征(ASC)患者,在阿司匹林75~325 mg口服基础上,被随机分配接受氯吡格雷(300 mg即刻口服,继之75 mg/日服用)治疗或安慰剂,随访3~12个月,对阿司匹林+氯吡格雷与阿司匹林+安慰剂进行比较。结果研究显示,氯吡格雷+阿司匹林的缺血性事件较单用阿司匹林下降了20%,但两药联用后的出血事件较单用阿司匹林增加了34%,如果综合考虑缺血事件的降低和出血事件的增加,最终的净获益是12%(图3)。
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CURE研究证实,在非ST段抬高的ACS患者中,急性和长期联用氯吡格雷较单用阿司匹林更有益。
CARESS研究
英格兰CARESS研究也是在口服阿司匹林75 mg/日基础上,一组加安慰剂,另一组加氯吡格雷。氯吡格雷首剂300 mg,以后75 mg/日。入选患者须有50%以上的症状性颈动脉狭窄,3个月内发生过TIA或小卒中。研究的观察终点为用多普勒超声(TCD)检测的微栓子信号(MES)数量。结果显示,氯吡格雷+阿司匹林组与单用阿司匹林组相比,MES数量显著减少。
MATCH研究
2004年结束并公布的MATCH研究是一项大型、随机、双盲、对照研究,有28个国家的507个中心参加。该研究设计与CURE和CARESS研究恰好相反,前两项研究都在阿司匹林的基础上,一组加安慰剂,一组加氯吡格雷;而该研究是在氯吡格雷的基础上,一组加安慰剂,一组加阿司匹林。
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以往的研究已证实,随着血管危险因素的增多,血栓栓塞事件的危险也进一步增加。当存在0~1个危险因素时,动脉粥样硬化血栓形成事件的发生率为5.5%,当存在8个以上危险因素时,血栓栓塞事件发生率为21.8%。CAPRIE研究显示,发生血栓栓塞事件的高危患者在氯吡格雷组获益更多。基于此,MATCH研究的入选对象为TIA或缺血性卒中的高危人群,同时具备至少另一个血管危险因素,如陈旧性心梗、心绞痛,或3年内的缺血性卒中史、PAD、糖尿病。
对MATCH研究的主要终点作ITT分析,联合用药组中累计事件的相对危险下降6.4%,但未达显著性差异,而无论是致死性出血(胃肠道和颅内致死性出血)还是单纯性胃肠道出血的发生率,阿司匹林+氯吡格雷组都比单用氯吡格雷组高。但我们应对这一临床结果作具体分析。由于MATCH研究入选患者中78%伴高血压,68%伴糖尿病,因此出血事件发生的增加可能与这些高危因素有关,从而掩盖了其降低血管事件危险的作用。
临床展望
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目前国际上仍在进行多项氯吡格雷治疗不同类型缺血性卒中的研究,相信其结果会带给我们新的治疗选择(图4)。
2002年开始的CHARISMA临床试验是关于氯吡格雷在动脉粥样硬化血栓形成性患者的一二级预防研究,比较氯吡格雷联合阿司匹林160 mg与单用阿司匹林160 mg的疗效,研究为期5年。患者入选标准为缺血性卒中、MI、PAD患者或未发生过血栓栓塞事件的高危患者。该研究将提供更多有关风险状况和最佳治疗方案的选择,预期2006年取得第一组数据。
PROFESS研究是一项双盲、随机、对照研究,比较双嘧达莫400 mg+阿司匹林50mg与氯吡格雷+阿司匹林对卒中预防的疗效。但由于MATCH研究中氯吡格雷+阿司匹林使出血风险增加,近期已经终止联合使用阿司匹林,仅与单用氯吡格雷进行比较。
CLAIR研究是一项超早期二级预防研究,是在阿司匹林基础上,一组加安慰剂,一组加氯吡格雷。入选的是起病48小时内动脉粥样硬化血栓形成性栓塞或发生TIA的患者,而且颈动脉狭窄须超过50%,经TCD显示MES阳性。观察指标为7天后TCD发现的信号是否有改变,以及弥散加权成像(DWI)的梗死是否有变化。
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ARCH研究则是针对主动脉弓粥样硬化血栓栓塞事件的研究,即阿司匹林+氯吡格雷与华法林进行比较。入选患者要求主动脉弓粥样硬化斑块的直径大于4 mm,同时最近半年内有栓塞事件发生,入选患者1500例,观察终点为卒中、MI、栓塞和各种血管性死亡事件。
SPS3研究是目前国际上唯一一项对腔隙性梗死的研究,比较氯吡格雷+阿司匹林与单用阿司匹林对皮质下小卒中的二级预防的疗效。
ACTIVE研究是氯吡格雷对高危房颤患者的研究,入组患者14000例,观察的主要终点为卒中、MI、血管性死亡和全身性栓塞。我们知道,与安慰剂相比,华法林可有效降低房颤患者的卒中相对危险度达60%,但因出血及禁忌证而在临床上使用受限。与安慰剂相比,阿司匹林可使房颤患者卒中的相对危险降低20%。ACTIVE研究将分别对比氯吡格雷+阿司匹林与华法林或阿司匹林的疗效,希望可以找到优于阿司匹林同时又比华法林更安全的新治疗方案。
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研究发现,动脉粥样硬化血栓形成性卒中、心源性梗塞和小血管病变是导致血管性痴呆的主要原因,同时会增加发生阿尔茨海默病的危险。理论上我们可期待抗血小板药物也可减少血管性痴呆或阿尔茨海默病的发生。此外,CAST、IST、MAST-I 荟萃分析表明,缺血性卒中急性期48小时内使用阿司匹林可显著减少近期缺血性卒中事件的再发,并显著降低卒中和总死亡率,而出血发生率并无显著增加。但阿司匹林在每1000人中仅能预防13起卒中,疗效并不突出。目前值得关注和研究的方向是判断氯吡格雷单用或氯吡格雷+阿司匹林治疗急性卒中是否较阿司匹林更有效。
总之,在预防各种动脉粥样硬化血栓形成事件中,氯吡格雷比阿司匹林更有效。对冠心病患者氯吡格雷联合阿司匹林可以显著降低缺血性卒中、MI或血管性死亡的风险达20%,而对高危的脑血管病患者,联合用药不比单用氯吡格雷更有效。卒中预防一定要严格控制所有危险因素,同时进行综合治疗,尤其强调应戒烟;卒中二级预防应尽早开始,因为越早开始治疗效果越好。
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CHARISMA:双盲随机对照研究
- 氯吡格雷+阿司匹林比阿司匹林160mg
- 缺血性卒中,心梗或 PAD患者及只有高危因素的患者
- 2002年开始,目标人群15 200,复合终点
PROFESS:双盲2×2因素设计双盲随机对照研究
- 双嘧达莫400 mg+阿司匹林50 mg比氯吡格雷+阿司匹林(近期停止联用阿司匹林)
- 患者>55岁,卒中/TIA<90天
- 2003年开始,目标>15000人,主要终点:卒中
CLAIR:超早期二级预防试验
, 百拇医药
- 氯吡格雷+阿司匹林75~160mg比阿司匹林,长达7天
- 轻型卒中/TIA<48h+≥50%狭窄+MES
- 减少MES和第7天的DWI梗死
ARCH:双盲随机对照研究
- 阿司匹林(75~300 mg)+氯吡格雷比华法林(INR 2-3)
- 主动脉弓动脉粥样硬化斑块>4 mm+栓塞事件<6个月
- >2004,目标1500人,终点:卒中+心梗+栓塞+血管性死亡
图4 进行中的氯吡格雷预防脑梗死研究, 百拇医药