改善危重病患者转归抑酸治疗策略的循证医学证据分析
编者按 新的抑酸制剂质子泵抑制剂(PPI)的出现,已促使临床医生重新考虑对危重病患者的抑酸治疗策略。近年来的一些临床试验,已经证实PPI用于治疗消化性溃疡出血和预防应激性溃疡等是可行而合理的,尽管在临床转归方面还存在差距。
认真评价已有的临床试验证据,是合理应用PPI的保证。在本届DDW会议期间,同时举办了一场“改善危重病患者转归——抑酸治疗策略的循证医学证据分析”专题报告会,分别就ICU危重病患者酸相关疾病的病理生理学机制及其对危险评估的重要性、危重病患者胃肠功能改变与抑酸治疗对保持黏膜完整性的意义以及抑酸治疗策略的循证医学证据分析、费效比等问题进行了深入探讨。本版重点刊出加拿大McGill大学 Alan N. Barkun 教授的演讲内容。
ICU 患者抑酸治疗策略:聚焦临床证据
加拿大McGill大学 Alan N. Barkun 教授
, http://www.100md.com
我将从以下4个方面进行阐述:1、ICU患者抑酸治疗策略分析;2、抑酸治疗预防消化性溃疡再出血的证据;3、抑酸治疗预防应激性溃疡出血的证据;4、PPI治疗PUD再出血的费用效益比分析。
ICU患者抑酸治疗策略分析
对于消化性溃疡(PUD)再出血和应激性溃疡(SU)出血的危重病患者来说,抑酸治疗可以起到稳定出血斑块的作用。对于SU出血患者,保持胃内pH>3.5,可显著降低上消化道(GI)出血危险,抑酸治疗目标是保持pH>4,延长pH>4的持续时间,可显著降低出血并发症事件和严重程度。
预防ICU患者上消化道出血,抑酸治疗药物主要包括:抗酸剂(硫糖铝等)和抑酸剂[(H2受体拮抗剂如西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁等和质子泵抑制剂如:泮托拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑等)。那么这些药物对于ICU患者,孰优孰劣?
抗酸剂治疗的局限性:
, 百拇医药
需要每天多次口服;具有潜在的药物相互作用危险;潜在的体内蓄积危险增加了对肾功能不全患者的毒性作用;潜在的胃肠不良反应(制酸剂可引起腹泻,硫糖铝可导致便秘);在危重病患者中的应用研究数量有限。
口服给药预防SU出血存在的问题:
首先,胃内低pH可能部分由抗酸剂中的重碳酸盐而诱发;口服药需要一个吸收的过程才能发挥作用;其他问题还包括:生物利用度低;部分药粘在给药容器中或可能阻塞给药管;鼻饲给药的制备需要时间,增加了护理难度。此外,绝大多数口服药在胃中不易崩解,ICU患者异常的胃清空状态,都可能影响口服药疗效的及时发挥。
H2受体拮抗剂(H2RAs)在ICU患者中应用分析:
有利的因素包括:治疗费用低;给药灵活(有口服和注射剂);FDA已经批准其用于预防SU出血(持续滴注西咪替丁);有长期的临床经验。不利的方面包括:治疗的耐受性差;潜在的药物相互作用危险;需要根据肾功能调整给药剂量;存在明显的毒副反应如:中枢神经系统毒性、血小板减少症(罕见)等;此外,对预防消化性溃疡再出血的效果差。
, 百拇医药
PPI在ICU患者中应用的优势:
与上述药物相比,PPI在ICU患者中应用有许多优势。如抑酸效果好,药效呈剂量依赖性;治疗耐受性好;对肝、肾功能不全患者不需调整剂量;FDA已批准其用于应激性溃疡的预防;在减少消化性溃疡再出血方面的疗效已得到证实。
当然,PPI在ICU患者中应用还有一些需要临床试验进一步证实的问题,如:治疗费用问题,给药方法和剂量问题,是否增加感染危险?此外,在SU预防中还期待更多的试验证据。
抑酸治疗预防PUD
再出血的证据
静注H2RAs治疗上消化道出血的效果:
一项对24项随机对照研究、共计1062例患者的荟萃分析结果显示,静脉H2RAs治疗与安慰剂比较,对全部患者的预后没有显示出显著性差异,但对降低消化性溃疡出血患者死亡率具有显著统计学差异(P=0.009,见图1)。
, 百拇医药
PPI对PUD出血患者预后的影响:
一项PPI治疗PUD与SU出血的荟萃分析结果见图2。研究结论认为,PPI可作为内镜治疗上消化道出血的辅助治疗。作者本人对加拿大登记在册的急性上消化道出血接受内镜检查的病例进行了研究(RUGBE),共纳入1999-2002年接受择期内镜治疗的1869例非静脉曲张上消化道出血病例,分析其30天的随访结果。结果显示,再出血发生率、外科手术率和死亡率分别为14.1%、6.5%和5.4%,再出血率降低与患者使用PPI[使用率为85%,平均每日剂量(56±53) mg,其中99%的患者接受静脉泮托拉唑,该药是加拿大唯一批准的静脉用PPI]呈显著独立相关性,无论患者是否有内镜下再出血的高危征象和是否接受内镜下止血。该研究结果支持早期使用PPI可降低所有患者的再出血发生率,并降低具有再出血高危征象患者的死亡率(见图3)。以上结果还需要通过前瞻性研究进一步证实。
抑酸治疗预防SU出血的证据
, 百拇医药
三级危重病患者SU临床显著出血危险为2.8%~6%; 主要的独立危险因素包括:呼吸衰竭(15.6)和凝血病(4.3)。
抑酸治疗对预防SU的效果
荟萃分析结果见图4。1996年以来的其他主要随机对照研究结果见表1。
H2RAs与PPI比较研究
该研究为非劣效性试验,共359例ICU患者(机械通气+一种其他危险因素)入组。比较奥美拉唑即释制剂40 mg,bid治疗2天然后改为qd(n=178)与西咪替丁300 mg+50 mg/h(n=181)的疗效(见图4)。结果显示,奥美拉唑即释剂显示出更好的抑酸作用和显著减少了出血危险,奥美拉唑减少任何出血危险显著优于西咪替丁(P=0.005)。奥美拉唑即释制剂已经获得FDA批准用于此适应证(Crit Care Med.2005;33:760)。
, 百拇医药
目前,对于ICU患者抑酸治疗的危险分层和最佳治疗策略,在临床医生中还没有达成共识。随着PPI治疗例数的增多,该药已经成为ICU患者抑酸治疗的一线药物,尽管支持这种应用的数据还有待充实(Crit Care Med.2004;32:2008)。
PPI治疗PUD再出血的费效比分析
根据目前的研究结果,静脉使用PPI不仅能显著降低再出血的发生率,而且由于处理再出血的费用远高于使用PPI的费用,因此静脉使用PPI具有较佳的费用效益比。
Enns等于2003年报道,在加拿大,对上消化道出血病例静脉应用PPI已经非常普及,即使在内镜检查前也予使用。作者分析比较了急性上消化道出血病例经内镜检查并接受静脉PPI治疗组与单用内镜治疗组在60天内发生再出血的几率及费用,提示在1000例患者中,静脉应用PPI能节省20700加元,并避免37次再出血事件。在另一项有关静脉应用PPI的费用效益分析中,Gagnon等估计在1000例急性上消化道出血患者中,内镜治疗结合静脉应用PPI能避免40次再出血事件、9次外科手术,住院时间减少223天,平均每例患者节省920美元。因此作者认为,急性上消化道出血患者静脉应用PPI费用效益比较好,应作为标准治疗方案。
, http://www.100md.com
静脉推注随后持续滴注PPI是降低内镜治疗后患者再出血的有效治疗策略,但目前临床应用还不够。在绝大多数研究中,存在明显的PPI和H2RAs不恰当应用(大约30%~70%)。46%~81%有适应证的患者没有及时得到有效的抑酸治疗。
总 结
临床上重要的出血并非常见,因此,可以针对危险增加的那部分患者进行积极预防。PUD和SU出血使住院时间延长,花费增加,死亡率增高,而PPI抑酸治疗可以有效减少出血发生。已有的临床研究已经显示出PPI的良好效果,我们在临床实践中还需要不断探索,以获得更多证据。
表1:抑酸治疗对预防SU的效果(从1996年以来的其他RCT研究)
作者、出处
用药及病例数
, http://www.100md.com
临床重要出血
评论
Levy,Dig Dis Sci,1997
Ran 150 mg/d i.v(35例)对Ome 40 mg/d,口服/鼻饲(32例)
Ran 31% 对Ome 6%(P<0.05)
Ran组患者危险更高,有更高的出血率;
Cook. N Engl J Med.1998
Ran 150 mg/d i.v(596例)对Sucralfate 4 g/ d(604例)
Ran 1.7% 对Sucralfate 3.8%(P=0.02)
, 百拇医药
在肺炎和其他预后方面没有显著差异。
Dartong. Trop Gastroenterol.2003
Ran 150 mg/ d i.v(24例)对Sucralfate 3 g/ d(21例)对空白对照组(7例)
Ran 12.5% 对Sucralfate 14.4%对对照组57%(P<0.05)
高出血率;Ran组有更高的G-菌感染。
Kantorova, Hepatogastroenterology. 2004
Fam 80 mg/i.v(71例)对Ome 40 mg/d(72例)对Sucralfate 4 g/d(69例)对安慰剂组(75例)
Fam 3%对Ome 1%对40 mg/日对Sucralfate 4%对安慰剂组1%。
Fam与Ome比较,仅在胃菌群定植上有差异。
Ran:雷尼替丁;Ome:奥美拉唑;sucralfate:硫糖铝; Fam:法莫替丁;, http://www.100md.com
认真评价已有的临床试验证据,是合理应用PPI的保证。在本届DDW会议期间,同时举办了一场“改善危重病患者转归——抑酸治疗策略的循证医学证据分析”专题报告会,分别就ICU危重病患者酸相关疾病的病理生理学机制及其对危险评估的重要性、危重病患者胃肠功能改变与抑酸治疗对保持黏膜完整性的意义以及抑酸治疗策略的循证医学证据分析、费效比等问题进行了深入探讨。本版重点刊出加拿大McGill大学 Alan N. Barkun 教授的演讲内容。
ICU 患者抑酸治疗策略:聚焦临床证据
加拿大McGill大学 Alan N. Barkun 教授
, http://www.100md.com
我将从以下4个方面进行阐述:1、ICU患者抑酸治疗策略分析;2、抑酸治疗预防消化性溃疡再出血的证据;3、抑酸治疗预防应激性溃疡出血的证据;4、PPI治疗PUD再出血的费用效益比分析。
ICU患者抑酸治疗策略分析
对于消化性溃疡(PUD)再出血和应激性溃疡(SU)出血的危重病患者来说,抑酸治疗可以起到稳定出血斑块的作用。对于SU出血患者,保持胃内pH>3.5,可显著降低上消化道(GI)出血危险,抑酸治疗目标是保持pH>4,延长pH>4的持续时间,可显著降低出血并发症事件和严重程度。
预防ICU患者上消化道出血,抑酸治疗药物主要包括:抗酸剂(硫糖铝等)和抑酸剂[(H2受体拮抗剂如西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁等和质子泵抑制剂如:泮托拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑等)。那么这些药物对于ICU患者,孰优孰劣?
抗酸剂治疗的局限性:
, 百拇医药
需要每天多次口服;具有潜在的药物相互作用危险;潜在的体内蓄积危险增加了对肾功能不全患者的毒性作用;潜在的胃肠不良反应(制酸剂可引起腹泻,硫糖铝可导致便秘);在危重病患者中的应用研究数量有限。
口服给药预防SU出血存在的问题:
首先,胃内低pH可能部分由抗酸剂中的重碳酸盐而诱发;口服药需要一个吸收的过程才能发挥作用;其他问题还包括:生物利用度低;部分药粘在给药容器中或可能阻塞给药管;鼻饲给药的制备需要时间,增加了护理难度。此外,绝大多数口服药在胃中不易崩解,ICU患者异常的胃清空状态,都可能影响口服药疗效的及时发挥。
H2受体拮抗剂(H2RAs)在ICU患者中应用分析:
有利的因素包括:治疗费用低;给药灵活(有口服和注射剂);FDA已经批准其用于预防SU出血(持续滴注西咪替丁);有长期的临床经验。不利的方面包括:治疗的耐受性差;潜在的药物相互作用危险;需要根据肾功能调整给药剂量;存在明显的毒副反应如:中枢神经系统毒性、血小板减少症(罕见)等;此外,对预防消化性溃疡再出血的效果差。
, 百拇医药
PPI在ICU患者中应用的优势:
与上述药物相比,PPI在ICU患者中应用有许多优势。如抑酸效果好,药效呈剂量依赖性;治疗耐受性好;对肝、肾功能不全患者不需调整剂量;FDA已批准其用于应激性溃疡的预防;在减少消化性溃疡再出血方面的疗效已得到证实。
当然,PPI在ICU患者中应用还有一些需要临床试验进一步证实的问题,如:治疗费用问题,给药方法和剂量问题,是否增加感染危险?此外,在SU预防中还期待更多的试验证据。
抑酸治疗预防PUD
再出血的证据
静注H2RAs治疗上消化道出血的效果:
一项对24项随机对照研究、共计1062例患者的荟萃分析结果显示,静脉H2RAs治疗与安慰剂比较,对全部患者的预后没有显示出显著性差异,但对降低消化性溃疡出血患者死亡率具有显著统计学差异(P=0.009,见图1)。
, 百拇医药
PPI对PUD出血患者预后的影响:
一项PPI治疗PUD与SU出血的荟萃分析结果见图2。研究结论认为,PPI可作为内镜治疗上消化道出血的辅助治疗。作者本人对加拿大登记在册的急性上消化道出血接受内镜检查的病例进行了研究(RUGBE),共纳入1999-2002年接受择期内镜治疗的1869例非静脉曲张上消化道出血病例,分析其30天的随访结果。结果显示,再出血发生率、外科手术率和死亡率分别为14.1%、6.5%和5.4%,再出血率降低与患者使用PPI[使用率为85%,平均每日剂量(56±53) mg,其中99%的患者接受静脉泮托拉唑,该药是加拿大唯一批准的静脉用PPI]呈显著独立相关性,无论患者是否有内镜下再出血的高危征象和是否接受内镜下止血。该研究结果支持早期使用PPI可降低所有患者的再出血发生率,并降低具有再出血高危征象患者的死亡率(见图3)。以上结果还需要通过前瞻性研究进一步证实。
抑酸治疗预防SU出血的证据
, 百拇医药
三级危重病患者SU临床显著出血危险为2.8%~6%; 主要的独立危险因素包括:呼吸衰竭(15.6)和凝血病(4.3)。
抑酸治疗对预防SU的效果
荟萃分析结果见图4。1996年以来的其他主要随机对照研究结果见表1。
H2RAs与PPI比较研究
该研究为非劣效性试验,共359例ICU患者(机械通气+一种其他危险因素)入组。比较奥美拉唑即释制剂40 mg,bid治疗2天然后改为qd(n=178)与西咪替丁300 mg+50 mg/h(n=181)的疗效(见图4)。结果显示,奥美拉唑即释剂显示出更好的抑酸作用和显著减少了出血危险,奥美拉唑减少任何出血危险显著优于西咪替丁(P=0.005)。奥美拉唑即释制剂已经获得FDA批准用于此适应证(Crit Care Med.2005;33:760)。
, 百拇医药
目前,对于ICU患者抑酸治疗的危险分层和最佳治疗策略,在临床医生中还没有达成共识。随着PPI治疗例数的增多,该药已经成为ICU患者抑酸治疗的一线药物,尽管支持这种应用的数据还有待充实(Crit Care Med.2004;32:2008)。
PPI治疗PUD再出血的费效比分析
根据目前的研究结果,静脉使用PPI不仅能显著降低再出血的发生率,而且由于处理再出血的费用远高于使用PPI的费用,因此静脉使用PPI具有较佳的费用效益比。
Enns等于2003年报道,在加拿大,对上消化道出血病例静脉应用PPI已经非常普及,即使在内镜检查前也予使用。作者分析比较了急性上消化道出血病例经内镜检查并接受静脉PPI治疗组与单用内镜治疗组在60天内发生再出血的几率及费用,提示在1000例患者中,静脉应用PPI能节省20700加元,并避免37次再出血事件。在另一项有关静脉应用PPI的费用效益分析中,Gagnon等估计在1000例急性上消化道出血患者中,内镜治疗结合静脉应用PPI能避免40次再出血事件、9次外科手术,住院时间减少223天,平均每例患者节省920美元。因此作者认为,急性上消化道出血患者静脉应用PPI费用效益比较好,应作为标准治疗方案。
, http://www.100md.com
静脉推注随后持续滴注PPI是降低内镜治疗后患者再出血的有效治疗策略,但目前临床应用还不够。在绝大多数研究中,存在明显的PPI和H2RAs不恰当应用(大约30%~70%)。46%~81%有适应证的患者没有及时得到有效的抑酸治疗。
总 结
临床上重要的出血并非常见,因此,可以针对危险增加的那部分患者进行积极预防。PUD和SU出血使住院时间延长,花费增加,死亡率增高,而PPI抑酸治疗可以有效减少出血发生。已有的临床研究已经显示出PPI的良好效果,我们在临床实践中还需要不断探索,以获得更多证据。
表1:抑酸治疗对预防SU的效果(从1996年以来的其他RCT研究)
作者、出处
用药及病例数
, http://www.100md.com
临床重要出血
评论
Levy,Dig Dis Sci,1997
Ran 150 mg/d i.v(35例)对Ome 40 mg/d,口服/鼻饲(32例)
Ran 31% 对Ome 6%(P<0.05)
Ran组患者危险更高,有更高的出血率;
Cook. N Engl J Med.1998
Ran 150 mg/d i.v(596例)对Sucralfate 4 g/ d(604例)
Ran 1.7% 对Sucralfate 3.8%(P=0.02)
, 百拇医药
在肺炎和其他预后方面没有显著差异。
Dartong. Trop Gastroenterol.2003
Ran 150 mg/ d i.v(24例)对Sucralfate 3 g/ d(21例)对空白对照组(7例)
Ran 12.5% 对Sucralfate 14.4%对对照组57%(P<0.05)
高出血率;Ran组有更高的G-菌感染。
Kantorova, Hepatogastroenterology. 2004
Fam 80 mg/i.v(71例)对Ome 40 mg/d(72例)对Sucralfate 4 g/d(69例)对安慰剂组(75例)
Fam 3%对Ome 1%对40 mg/日对Sucralfate 4%对安慰剂组1%。
Fam与Ome比较,仅在胃菌群定植上有差异。
Ran:雷尼替丁;Ome:奥美拉唑;sucralfate:硫糖铝; Fam:法莫替丁;, http://www.100md.com