携手并进 遏止肝病——第二届北京国际消化系统疾病论坛举要病
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6月24日~26日，由中国医师协会消化医师分会和首都医科大学附属北京友谊医院联合主办的“第二届北京国际消化系统疾病论坛”在京举行。来自全国各医院从事消化系统疾病基础研究及临床诊治的医师们会聚一堂，以多学科视野和多方位角度共同探讨了消化系统疾病的基础研究现状和诊治难题。
由于肝病已成为严重危害人类健康的全球性疾病，使得有关肝炎、脂肪肝及肝癌等消化系统常见病和多发病的专题论坛尤为引人注目，活跃在肝病临床第一线的专家们不仅向与会者介绍了国内外肝病研究的最新进展情况，还为广大医师尤其是基层医师介绍了他们在具体工作实践中所积累的宝贵临床经验。
在这次为期3天的会议中，“以病人为中心”、“多学科强强联合”的消化系统疾病诊治新理念成为大家关注的焦点之一。现代医学的快速发展带来了医疗信息的“爆炸”和高新技术的不断涌现，临床学科也因此不得不被人为地划分开来。涉及消化系统疾病诊断治疗的基础和临床学科众多，专业化固然有利于深入探索某一专业问题，但过细的专业划分有可能导致专科医师“只见树木不见森林”，使病人难以得到系统、全面的诊治。
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通过广泛交流和科学分析，参会人员达成共识，一致认为在医院中成立集内外辅诊多学科为一体的综合性消化系统疾病中心，乃现代消化系统疾病学科发展的必然趋势。
“携手并进，遏止肝病”，成为此次消化系统疾病论坛上的第一声音!
肝癌局部微创疗法崭露头角
外科切除为原发性肝细胞癌的主要治疗手段，但当肝癌合并肝硬化或伴有肝炎病毒持续感染时，外科切除后的肝癌极易复发，因此许多学者主张对肝癌患者采用创伤较小的局部介入方法治疗。目前，这种微创技术正在成为肝癌治疗领域的一支新生力量。在本届消化系统疾病论坛上，首都医科大学附属友谊医院消化系统疾病中心的于中麟教授对目前临床上较新的两种局部治疗肝癌的方法，即微波凝固疗法(PMC)和射频消融疗法(RFA)做了介绍。
■微波凝固疗法
, http://www.100md.com 于中麟教授向大家介绍，微波凝固疗法的研究与应用以日本较为领先，我国在这方面的研究尚处于起步阶段。该疗法于上世纪90年代开始在日本被应用于肝癌的治疗，现已纳入日本国内的医疗保险项目。日本第14次全国肝癌调查报告显示，目前日本有很多医疗机构在对原发性肝癌患者使用微波凝固疗法。研究显示，对于肿块在20毫米以内的患者单独应用微波凝固疗法与外科切除达到的疗效基本相似。针对微波凝固疗法一次凝固范围较小等缺陷，现已研制出了凝固范围相对较大的新型微波电极，可将凝固范围扩大至30~40毫米。科研人员还在开发与微波电极配套使用的冷却装置，以阻止因电极柄部温度上升而灼伤患者皮肤。
于中麟教授说，微波的医用波长通常为2450±50兆赫。由于体内组织为含有水分子的电极性物质，微波照射后在对应的电场中引起分子运动产生摩擦热(诱发电热)，即组织自身发热造成热凝固(不需要对电极板)，这种诱发电热可造成肿瘤组织的热凝固，进而杀灭肿瘤细胞。微波凝固疗法主要应用于直径<20毫米的小肝癌、同时肝功能Child分级为Ⅱ级者；而肝功能Ⅲ级者和癌块在肝门附近(治疗可能损伤胆管)者除外。
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过去的微波治疗连续照射时间以99秒为限，经过改良后，现在可以连续照射15分钟，凝固范围也明显扩大，1次穿刺照射可凝固长径34±6毫米、横径27±6毫米大小的癌块。以直径20毫米的大肿瘤为例，目前临床上多使用2毫米粗的微波电极，1~3次微波凝固治疗便可消除癌块(其中80%的肿瘤可以一次完成，最多需用4次治疗)。为杀灭肝癌周围的卫星癌灶和腹部B超(BUS)显示不出的癌灶，治疗范围应达到癌周组织5毫米以上(判定疗效可通过动态CT来进行)。微波凝固疗法除了可能导致因微波电极穿刺而引起的局部出血外，其他并发症比较少见。
于中麟教授指出，决定微波凝固疗法效果的主要因素包括：肿瘤的发育形态、血管含量、大小及其占据部位等。据统计，该疗法对肝癌的预后为：癌块<20毫米患者的一年、三年、五年生存率分别为98%、86%、70%；癌块在20~30毫米的患者的一年、三年、五年生存率分别为98%、70%、52%。
微波凝固疗法多在经皮超声引导下进行，虽然目前针对深部肿瘤已研发出新的超声穿刺探头，使经皮穿刺的范围不断扩大和更加准确，但经皮穿刺微波凝固时会因热刺激而引发明显的疼痛，故实施有困难者不在少数；另外，经非肿瘤处刺入靶部位的操作也较困难，且癌细胞脱落至腹腔内的可能性也存在。而腹腔镜直视下的穿刺能够显著减少出现以上问题的可能性。日本学者1998年开始使用全麻下腹腔镜下微波凝固术(LMC)治疗肝癌，目前已能够消除直径40毫米的肿块。
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■射频消融疗法
随着射频技术设备的研制与开发，射频消融疗法正在成为肝癌治疗的新方式。近年来已有国内生产的医用射频设备投放市场。于中麟教授介绍说，射频消融疗法的周波长为450~480千赫，其热量是由放电(无线电波电极)电流走向体内(对极板)产生的焦耳热，属于一种抵抗性发热。无线电波电极从断面积小的地方呈曲线向断面积大的地方流动，从而产生抵抗焦耳热以杀灭癌细胞。使用时应避免术中穿刺导致的出血、肿瘤播散、肝功下降及消化道大出血。
日本自1999年起开展腹腔镜和全麻下开腹射频消融疗法的研究，在日本国内目前该方法已成为肝癌的首选治疗方法。射频消融疗法适应肿瘤<40毫米、癌灶在3个以内、肝功能Child分级A级或B级、无血管浸润的患者。稻森英明通过腹腔镜超声(LUS)采用东芝PGF-704A与PVM-787LA两种射频仪共治疗128例肝癌患者的210个癌灶，全部为初发首次治疗，根据癌灶数量、大小不同，以及医生操作熟练程度的差别，总烧灼时间差别较大，最短为9分钟，最长为130分钟，手术时间为211±67.6(105~380)分钟，术后住院日为4~29日。结果显示(以菪鼵T确定疗效)，患者的3年生存率为71.4%、4年为66.9%；在分别观察3.6~54.7月后，病情复发率为36/128例(28.1%)，其中局部复发9例(7.0%)，其他处转移复发27例(21.1%)。
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由于射频烧灼的肿瘤范围较大，目前已在世界范围广泛使用。据检索文献报告，近10年世界各地接受射频消融疗法的肝癌患者已达3230例，其中经皮2898例(89.7%)，经腹腔镜168例(5.2%)，开腹164例(5.1%)，皆为初次治疗的首选方法。但RFA是否优于手术，目前还无法做出结论。
慢性丙肝与肝脏脂肪变相关
新的研究证实，丙型肝炎病毒(HCV)感染与肝脏脂肪变有一定关联，这在某种程度上说明，HCV感染的致病机理与其他类型的肝炎截然不同。北京地坛医院传染病研究所的成军教授强调，多项调查显示，HCV感染合并肝脏脂肪变的比率处于较高水平，虽然近年来对HCV引起肝脏脂肪变的机制的认识已达成初步的共识，但许多相关研究仍需进一步深入与规范，以最终提高慢性丙型肝炎(CHC)的治疗效果。
■发生率高 男女有别
成军教授指出，CHC合并肝脏脂肪变的现象是从临床病理学资料的特点上逐步被认识的。从CHC患者的肝脏活检病理特点来看，脂肪变是CHC的一个重要病理学特征。
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成军教授介绍说，不久前在西班牙马德里召开的欧洲肝病学年会(EASL)上，有几项研究对于CHC患者合并肝脏脂肪变的比率进行了分析。法国学者Castera等通过对558例慢性HCV感染者合并脂肪肝的比率进行调查，结果表明，54%的患者合并肝脏脂肪变，其中重度脂肪肝占10%，是肝纤维化的独立相关因素。Jarmay等对于114例CHC患者进行临床流行病学分析后，证明合并肝脏脂肪变者占74%。Hezode等的研究表明，肝脏脂肪变多见于体重指数(BMI)大于25千克/平方米、酒精消耗量大和感染HCV基因型3的患者。
我国解放军302医院对159例CHC患者实施肝脏病理活检发现，有131例患者合并不同程度、不同病理类型的肝脏脂肪变，占82.39%(131/159)。对这131例患者进行病理类型分类表明，小泡型、大泡型和混合型分别为47.33%(62/131)、3.82%(5/131)和48.85%(64/131)。对其中112例患者进行病理改变的程度分析表明，轻度、中度和重度分别为29.46%(33/112)、60.71%(68/112)和9.82%(11/112)。
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通过对CHC患者合并脂肪肝的多因素相关回归分析发现，CHC合并脂肪肝的病理类型与病变程度与性别密切相关。其中女性患者以小泡型和轻、中度为主，男性患者以混合型和中、重度为主，性别之间的差异有统计学意义。
另外，对CHC患者血清生化指标进行检测后发现，与正常人对照组比较，CHC患者血清中的载脂蛋白A1(APO-A1)、载脂蛋白A2(APO-A2)、高密度脂蛋白(HDLC)、载脂蛋白B(APO-B)、载脂蛋白C3(APO-C3)等的水平显著降低，而载脂蛋白E(APO-E)和脂蛋白(a)[LP(a)]却显著升高。
■加深研究 拓宽认识
成军教授认为，对CHC肝脏脂肪变临床与病理学特点及其分子生物学形成机制的研究不仅拓宽了对慢性HCV感染的发病机制和病理改变多样性的认识，也为临床上探讨合并肝脏脂肪变后对于CHC患者的预后、抗病毒疗效及抗脂肪肝疗效之间的关系，提出了新的课题和挑战。既然肝脏脂肪变是CHC患者肝脏纤维化的独立相关因素，那么抗肝脏脂肪变的治疗与预防肝纤维化方面的相关性，也是值得关注的问题。
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目前已有人把HCV与脂类的关系应用于临床，Schettler等运用该病毒易与载鞍譈相结合的特性，以及血浆置换术可以清除脂蛋白中载脂蛋白B的作用原理，对CHC患者进行血浆置换，以期减少其病毒负载。他们治疗了5例患者，结果显示丙型肝炎病毒RNA明显减少。此项治疗研究可以为在两次血浆置换之间采用免疫调节或抗病毒治疗提供理论依据。
目前HCV与脂质系统关系的研究还刚刚开始，CHC患者的低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白干扰脂肪代谢确是事实,今后可利用这种作用机理设计治疗方案，以作为抗病毒治疗的补充。那么，LDL受体是HCV的真正受体还是其受体中的一个？HCV对脂质代谢的影响到底有多大？这种影响又有多少生物学和医学方面的意义？这些都是今后该领域的研究方向和重点。
HBeAg阴性慢性乙肝诊治新探
北京大学人民医院肝病研究所的魏来教授在本次论坛上指出，研究发现部分血清e抗原(HBeAg)阴性而表面抗原(HBsAg)阳性的患者也具有慢性肝炎的临床表现，患者体内前C区终止密码子突变的HBV毒株，使病毒不能产生HBeAg，但病毒仍处于活跃复制状态。资料显示，HBeAg阴性慢性乙肝的发病率具有逐年增高的趋势，在地中海、中东和亚洲地区，约20%的HBsAg阳性患者可表现为HBeAg阴性、HBVDNA阳性及肝组织的炎性坏死。魏来教授接着就HBeAg阴性慢性乙肝的发病、诊断及抗病毒治疗等方面的研究进展向大家做了介绍。
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■病程长 症状重
魏来教授分析说，亚洲的HBV感染多源于围产期传播，其间机体多次发生自发的免疫清除，可能导致HBeAg的血清转换，病毒被抑制；同时免疫压力也可能导致发生HBeAg阴性的慢性乙肝。由于感染时间长，与HBeAg阳性慢性乙肝相比，HBeAg阴性慢性乙肝的发病年龄较大，平均约为40岁。
HBeAg阴性慢性乙肝的病程中可以出现反复间断的丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高和HBVDNA波动。约60%的患者ALT水平持续升高，达正常上限的3～4倍，病情伴有肝脏的失代偿，可在6年之内发生肝硬化。
■需与HBsAg携带者鉴别
魏来教授强调，HBeAg阴性的慢性乙肝应与非活动性HBsAg携带者相鉴别。前者自发的持续缓解远低于后者，也可能在长期的自发缓解后再次出现活动。2000年中国香港学者对一组350例慢性乙肝患者的调查表明，69%的患者为HBeAg阴性慢性乙肝，其中37%具有肝炎的临床和生物化学证据，46%的患者HBVDNA高于105拷贝/毫升；在HBeAg阴性患者中有53%出现病毒血症，74%ALT升高，67%发生肝硬化(ALT正常患者的肝硬化率仅为42%)。而HBsAg携带者的HBVDNA均低于105拷贝/毫升。
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由于前C区(或BCP)突变后影响到HBVDNA的复制，所以，HBeAg阴性慢性乙肝患者的HBVDNA水平可能略低于HBeAg阳性者，但均高于104拷贝/毫升。鉴于HBeAg阴性慢性乙肝的ALT和HBVDNA水平呈波动型，其诊断需要连续、有规律的ALT和HBVDNA监测，并应排除其他原因所引起的肝脏疾病。肝组织学和肝组织免疫化学检查也有助于诊断的确立。总之，HBeAg阴性慢性乙肝的诊断要依据以下几点，①慢性HBV感染；②生物化学、组织学和超声支持慢性肝炎的诊断；③HBeAg阴性，抗HBe阳性至少1年以上；④血清HBVDNA超过104拷贝/毫升；⑤HCV和HDV感染标志阴性。
■长程治疗为抗病毒之关键
根据美国胃肠病协会的建议，对于HBeAg阴性慢性乙肝的治疗应根据ALT和HBVDNA的密切监测结果而定，对持续或间断ALT升高且HBVDNA大于104拷贝/毫升的患者应当考虑抗病毒治疗，这一点与HBeAg阳性，HBVDNA超过105拷贝/毫升的患者不同。组织学炎症分级和纤维化分期对于指导治疗有一定帮助，当临床和组织学提示存在进展性纤维化和肝硬化时，治疗的阈值应有所降低，需尽早给予抗病毒治疗。
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魏来教授认为，治疗药物可以考虑拉米夫定、阿德福韦酯和干扰素。或在拉米夫定出现耐药抵抗时换用阿德福韦酯，或将阿德福韦酯作为一线用药，特别是在患者肾功能良好的情况下。对于肝脏储备功能良好的患者，常规干扰素和聚乙二醇干扰素也是合适的选择。不论选择何种抗病毒药物，对于HBeAg阴性慢性乙型肝炎都应延长疗程，美国、欧洲的多个乙型肝炎指南都建议至少1年的疗程，而在应用核苷类似物治疗时还应该进一步延长疗程。
大会撷英
■脂肪肝成为代谢综合征第五要素
代谢综合征(MS)是心血管病的多种代谢危险因素在个体内集结的状态,曾被人们称为“死亡四重奏”。在本次论坛上，北京友谊医院的王宝恩教授特别指出，随着近年来对代谢综合征多领域研究的进展，使得这一症候群所包纳的范围不断扩展。脂肪肝目前已被认为是代谢综合征的组成因素之一，成为其第五要素。
, http://www.100md.com 脂肪肝是由于各种病因引起的肝细胞脂肪变和脂肪蓄积，主要为非酒精性脂肪肝。该种脂肪肝为一种病变主体在肝小叶，肝组织病理学改变与酒精性肝病类似，但病人无过量饮酒史的临床病理综合征。它包括单纯性脂肪肝(NAFL)及其演变的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和脂肪性肝硬化等3种类型。国内最新的一项调查显示，非酒精性脂肪肝占所有脂肪肝的90%以上。
年龄、肥胖、糖代谢紊乱、血脂异常、高血压等与脂肪肝密切相关。因此，新的代谢综合征高危人群的指征范围是：年龄≥40岁的非白种人群；体重指鼴MI≥25千克/平方米或者腰围≥102厘米的男性和腰围≥88厘米的女性；长期静息生活及有2型糖尿病者；肥胖病(尤其是内脏型肥胖)、糖尿病(或糖调节功能受损)、血脂紊乱(以高甘油三酯血症及低高密度脂蛋白胆固醇血症为特点)及高血压者；非酒精性脂肪肝患者等。
■HBV感染者易产生免疫耐受
来自北京大学第一医院感染疾病科的王贵强教授对免疫耐受在HBV持续感染中作用机制的研究进展向人们做了介绍。他说，免疫耐受是由于机体在胚胎期免疫功能成熟之前，接触外来抗原(如病毒)，机体视其为自身物质，针对该抗原起特异性反应的淋巴细胞克隆消失，而不产生免疫应答。
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近来的研究发现，新生儿期免疫耐受除与特异性淋巴细胞株消失有关外，还与抗原递呈细胞(APC)的免疫状态及接触的抗原量密切相关。如果APC功能低下，特别是其表达的共有刺激信号(CD80，CD86)减少或缺乏，以及粘附分子功能低下时，常导致免疫耐受。此外，抗原剂量较高时，可诱发Th0向Th2转化，分泌大量的IL-4及IL-10，形成免疫耐受；抗原剂量低时，则诱发Th0向Th1转化，分泌大量的IFN-γ和IL-12，产生强烈的细胞免疫反应。
王教授指出，慢性HBV感染者免疫耐受的形成主要与围产期及幼龄期感染有关，母婴传播为主要的传播途径，可通过宫内感染、产时传播及产后哺乳、密切接触等途径传播。由于胚胎期和新生儿期机体的免疫功能不健全，特别是APC功能低下，加之通过垂直传播途径感染了大量的病毒，故极易形成免疫耐受。
数据——
目前全球乙型肝炎病毒感染者达4亿多人，在我国这一数字为1.3亿。全世界丙型肝炎病毒感染者有近2亿人，我国感染者为4000多万。这些患者中每年大约有2%~3%的患者发生肝硬化，其中15%~25%死于肝癌(或肝硬化)。
国内脂肪肝的总患病率为10%左右，其中男女之比大约为7:3;最新的一项上海市成人脂肪肝的流行病学调查，通过随机多层整群抽样3175人，结果显示，脂肪肝患病率竟达20.8%。
我国用于肝病诊治的费用一年多达500多亿嗣癖遥蛑⒆疵魅范枰?br>疗的肝病患者每年大约有3000万人。
图为大会现场。
文/图本报记者 崔大涛, 百拇医药