抗精神病药剂型研究进展
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2005年7月24日
作者：宋伟明
精神病是一种尚不明病因的疾病，需长期维持用药才能获得较好的疗效，但长期用药存在副作用多、治疗依从性差等问题。通过改变剂型可有效发挥原药物的疗效，降低副作用，但目前上市的抗精神病药剂型单调，仅有片剂、注射剂、长效制剂等。随着药剂学的发展，如何更有效地发挥抗精神病药的治疗作用，降低副作用，国内、外学者作了一些研究，现综述如下。
1固体分散体
采用溶剂法制备氯氮平-PVP固体分散体，红外扫描光谱证实了固体分散体的生成。体外溶出实验表明，氯氮平-PVP固体分散体较一般片剂及氯氮平-PVP混合物溶出速率显著提高，最佳固体分散体处方含70%PVP，从而达到了速效的目的[1]。
2控释制剂
2.1控释剂
, 百拇医药
一项给予瑞莫必利控释胶囊和速释胶囊的单剂量、稳态药代动力学临床研究中，两种药物均为bid，200mg/次。有13名慢性精神分裂症患者进入6周双盲交叉研究，其中7例有研究价值。结果，瑞莫必利控释胶囊与速释型制剂相比，尽管平均稳态血药浓度相似，但峰浓度显著降低而峰谷值却增加，两种剂型生物等效[2]。
2.2渗透泵型控释制剂
氯丙嗪渗透泵片片心由氯丙嗪与(SBE)7m-β-CD(磺基丁基乙醚-β-环糊精)按一定比例通过20%乙醇水溶液混合，40℃真空干燥，过20目筛制成。渗透泵片是通过改变微粉化乳糖数量和粒子大小、柠檬酸三乙酯数量和二氯甲烷与乙醇的组成比例，用醋酸纤维素喷雾包衣制得，其中(SBE)7m-β-CD是既作为增溶剂又作为渗透促进剂。体外释放使用《日本药局方》溶出方法。体内吸收使用雄性狗研究。结果，氯丙嗪从渗透泵片中的释放可通过调整渗透泵膜厚度控制，并显示不依赖pH值变化。与普通片相比生物利用度基本相同[3，4]。
, 百拇医药
3骨架型制剂
3.1骨架片
以羟丙基甲基纤维素(HPMC)和乳糖为骨架材料，使用均匀设计表进行处方筛选，将氯氮平制成亲水凝胶缓释骨架片。结果，所筛选处方有很好的缓释效果，稳定性良好，可以满足每天给药1次的要求，可减少日服次数和片数[5]，提高患者治疗的依从性。另一项[6]临床研究结果显示，普通片血药浓度上升较快，而缓释片血药浓度上升较慢，缓释片达峰时间延长，缓释效果明显，两种制剂其他药代动力学参数无明显差异。缓释片相对于普通片的生物利用度达到97%，基本达到了设计要求，因此临床患者每天服用1次缓释片完全可以替代每天服药3次的普通片。
3.2胃内漂浮片
采用HPMC、十六醇等材料，湿法制颗粒，制备氯氮平胃内漂浮片。通过均匀设计表，以体外漂浮实验和体外累积释放实验为指标筛选出最佳处方。与普通片相比，漂浮片体外漂浮性良好，具有很好的缓释效果，其体外释放行为符合Higuchi方程，延长了制剂在胃内滞留时间，达到了缓释长效目的[7]。通过新西兰大白兔自身交叉对照、单剂量灌胃漂浮片与普通片比较，测定血药浓度。结果，漂浮片达峰时间滞后于普通片，峰浓度仅为普通片的78.65%，漂浮片的吸收速度常数Ka显著小于普通片。体内平均滞留时间MRT显著延长，具有明显的缓释特征，两种制剂生物等效。漂浮片的相对生物利用度为120%，高于普通片。漂浮片基本达到了延长胃滞留时间，提高生物利用度的设计要求，并且体内吸收与体外释药具有良好的相关性[8]。
, 百拇医药
4经皮给药制剂
采用正交试验方法，在离体透皮实验装置上进行透皮试验，并用小鼠进行镇静试验。筛选出最佳处方由2%薄荷醇、4%氮酮、5%丙二醇及60%的乙醇(浓度为75%)组成的复合促透剂，对盐酸氯丙嗪的体外透皮吸收具有显著的促进作用。由此组成的盐酸氯丙嗪透皮液外涂小鼠皮肤后可产生明显的镇静作用。研究结果为盐酸氯丙嗪透皮贴片的研制提供了理论依据[9]。
5复方制剂
上海研究人员为减少氯丙嗪用量和不良反应，且不影响疗效，利用珍珠层粉的镇静安神作用，制成了由氯丙嗪与全成分、高吸收的速溶珍珠层粉组成的复方制剂——珍氯片。通过临床研究显示，珍氯片组与氯丙嗪组疗效相当，但珍氯片组中氯丙嗪用量比氯丙嗪组用量小，珍氯片组氯丙嗪血药浓度低于氯丙嗪组血药浓度，两组均达到了有效血药浓度。此外，珍氯片组的心动过速、便秘、口干等不良反应低于氯丙嗪组。因此，珍氯片不仅保持了氯丙嗪的治疗作用，且具有剂量低、不良反应较少、患者依从性较好等优点，宜在精神科推广应用[10]。
, 百拇医药
6其它新制剂
6.1奥氮平糯米纸剂型
由礼莱公司研制成功上市了奥氮平新剂型——奥氮平可溶性糯米纸剂型。该产品克服了患者不愿或不能吞咽药物的困难,接触唾液后即溶解。
6.2舒必利油酸钠肠溶胶囊
为改善舒必利很低的口服生物利用度，一种含有油酸钠作为吸收促进剂的剂型被开发。使用胃排空控制的家兔交叉方式评价。除已知的油酸钠具有修饰生物膜的渗透外，发现还有改善舒必利的物理、化学性质的作用。通过离子对缔合作用而提高了舒必利的亲脂性，通过胶团增溶提高了舒必利的溶解度。不过，油酸钠与舒必利的混合物装在硬胶囊剂中却不能增加在肠道的吸收，而用肠溶胶囊却使其生物利用度显著提高[11]。
7其它
《美国药典》第24版中抗精神病药剂型较多，如氯丙嗪有片剂、注射剂、糖浆剂、口服浓溶液剂、栓剂等，奋乃静有片剂、注射剂、糖浆剂、口服溶液剂、奋乃静和阿米替林片等。
目前，抗精神病药剂型较单调，利用新剂型制成的新药还不多，上市的更少。其实，药物新剂型的开发比开发一种新的化合物费用低、时间短，且能有效发挥原有药物的疗效，减少毒副作用，符合理想抗精神病药的要求[12]。因此，如何利用现有抗精神病药，运用现代药剂技术制成新剂型，使其发挥更好的疗效，提高患者治疗的依从性，改善和提高患者的生活质量，是摆在广大医药工作者面前的重要课题。
参考文献 略, 百拇医药
精神病是一种尚不明病因的疾病，需长期维持用药才能获得较好的疗效，但长期用药存在副作用多、治疗依从性差等问题。通过改变剂型可有效发挥原药物的疗效，降低副作用，但目前上市的抗精神病药剂型单调，仅有片剂、注射剂、长效制剂等。随着药剂学的发展，如何更有效地发挥抗精神病药的治疗作用，降低副作用，国内、外学者作了一些研究，现综述如下。
1固体分散体
采用溶剂法制备氯氮平-PVP固体分散体，红外扫描光谱证实了固体分散体的生成。体外溶出实验表明，氯氮平-PVP固体分散体较一般片剂及氯氮平-PVP混合物溶出速率显著提高，最佳固体分散体处方含70%PVP，从而达到了速效的目的[1]。
2控释制剂
2.1控释剂
, 百拇医药
一项给予瑞莫必利控释胶囊和速释胶囊的单剂量、稳态药代动力学临床研究中，两种药物均为bid，200mg/次。有13名慢性精神分裂症患者进入6周双盲交叉研究，其中7例有研究价值。结果，瑞莫必利控释胶囊与速释型制剂相比，尽管平均稳态血药浓度相似，但峰浓度显著降低而峰谷值却增加，两种剂型生物等效[2]。
2.2渗透泵型控释制剂
氯丙嗪渗透泵片片心由氯丙嗪与(SBE)7m-β-CD(磺基丁基乙醚-β-环糊精)按一定比例通过20%乙醇水溶液混合，40℃真空干燥，过20目筛制成。渗透泵片是通过改变微粉化乳糖数量和粒子大小、柠檬酸三乙酯数量和二氯甲烷与乙醇的组成比例，用醋酸纤维素喷雾包衣制得，其中(SBE)7m-β-CD是既作为增溶剂又作为渗透促进剂。体外释放使用《日本药局方》溶出方法。体内吸收使用雄性狗研究。结果，氯丙嗪从渗透泵片中的释放可通过调整渗透泵膜厚度控制，并显示不依赖pH值变化。与普通片相比生物利用度基本相同[3，4]。
, 百拇医药
3骨架型制剂
3.1骨架片
以羟丙基甲基纤维素(HPMC)和乳糖为骨架材料，使用均匀设计表进行处方筛选，将氯氮平制成亲水凝胶缓释骨架片。结果，所筛选处方有很好的缓释效果，稳定性良好，可以满足每天给药1次的要求，可减少日服次数和片数[5]，提高患者治疗的依从性。另一项[6]临床研究结果显示，普通片血药浓度上升较快，而缓释片血药浓度上升较慢，缓释片达峰时间延长，缓释效果明显，两种制剂其他药代动力学参数无明显差异。缓释片相对于普通片的生物利用度达到97%，基本达到了设计要求，因此临床患者每天服用1次缓释片完全可以替代每天服药3次的普通片。
3.2胃内漂浮片
采用HPMC、十六醇等材料，湿法制颗粒，制备氯氮平胃内漂浮片。通过均匀设计表，以体外漂浮实验和体外累积释放实验为指标筛选出最佳处方。与普通片相比，漂浮片体外漂浮性良好，具有很好的缓释效果，其体外释放行为符合Higuchi方程，延长了制剂在胃内滞留时间，达到了缓释长效目的[7]。通过新西兰大白兔自身交叉对照、单剂量灌胃漂浮片与普通片比较，测定血药浓度。结果，漂浮片达峰时间滞后于普通片，峰浓度仅为普通片的78.65%，漂浮片的吸收速度常数Ka显著小于普通片。体内平均滞留时间MRT显著延长，具有明显的缓释特征，两种制剂生物等效。漂浮片的相对生物利用度为120%，高于普通片。漂浮片基本达到了延长胃滞留时间，提高生物利用度的设计要求，并且体内吸收与体外释药具有良好的相关性[8]。
, 百拇医药
4经皮给药制剂
采用正交试验方法，在离体透皮实验装置上进行透皮试验，并用小鼠进行镇静试验。筛选出最佳处方由2%薄荷醇、4%氮酮、5%丙二醇及60%的乙醇(浓度为75%)组成的复合促透剂，对盐酸氯丙嗪的体外透皮吸收具有显著的促进作用。由此组成的盐酸氯丙嗪透皮液外涂小鼠皮肤后可产生明显的镇静作用。研究结果为盐酸氯丙嗪透皮贴片的研制提供了理论依据[9]。
5复方制剂
上海研究人员为减少氯丙嗪用量和不良反应，且不影响疗效，利用珍珠层粉的镇静安神作用，制成了由氯丙嗪与全成分、高吸收的速溶珍珠层粉组成的复方制剂——珍氯片。通过临床研究显示，珍氯片组与氯丙嗪组疗效相当，但珍氯片组中氯丙嗪用量比氯丙嗪组用量小，珍氯片组氯丙嗪血药浓度低于氯丙嗪组血药浓度，两组均达到了有效血药浓度。此外，珍氯片组的心动过速、便秘、口干等不良反应低于氯丙嗪组。因此，珍氯片不仅保持了氯丙嗪的治疗作用，且具有剂量低、不良反应较少、患者依从性较好等优点，宜在精神科推广应用[10]。
, 百拇医药
6其它新制剂
6.1奥氮平糯米纸剂型
由礼莱公司研制成功上市了奥氮平新剂型——奥氮平可溶性糯米纸剂型。该产品克服了患者不愿或不能吞咽药物的困难,接触唾液后即溶解。
6.2舒必利油酸钠肠溶胶囊
为改善舒必利很低的口服生物利用度，一种含有油酸钠作为吸收促进剂的剂型被开发。使用胃排空控制的家兔交叉方式评价。除已知的油酸钠具有修饰生物膜的渗透外，发现还有改善舒必利的物理、化学性质的作用。通过离子对缔合作用而提高了舒必利的亲脂性，通过胶团增溶提高了舒必利的溶解度。不过，油酸钠与舒必利的混合物装在硬胶囊剂中却不能增加在肠道的吸收，而用肠溶胶囊却使其生物利用度显著提高[11]。
7其它
《美国药典》第24版中抗精神病药剂型较多，如氯丙嗪有片剂、注射剂、糖浆剂、口服浓溶液剂、栓剂等，奋乃静有片剂、注射剂、糖浆剂、口服溶液剂、奋乃静和阿米替林片等。
目前，抗精神病药剂型较单调，利用新剂型制成的新药还不多，上市的更少。其实，药物新剂型的开发比开发一种新的化合物费用低、时间短，且能有效发挥原有药物的疗效，减少毒副作用，符合理想抗精神病药的要求[12]。因此，如何利用现有抗精神病药，运用现代药剂技术制成新剂型，使其发挥更好的疗效，提高患者治疗的依从性，改善和提高患者的生活质量，是摆在广大医药工作者面前的重要课题。
参考文献 略, 百拇医药