离子通道与心血管疾病的靶点及新药发现
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2005年7月27日
作者： 戴德哉
心律失常源于离子通道病。心肌质膜的离子通道病，基因突变的LQTS引起IKS, IKR的单通道功能下调；我们发现一例HERG基因突变(IKR) [1]。病变心肌重构，多离子通道下调改变。但是致心律失常病变心肌中，离子通道病变仅仅是下调。已知各类抗心律失常药，都是使离子通道功能抑制(下调)，药物的抑制作用，叠加于已被下调离子通道，如何使离子通道向正常逆转？故而，必然有上调的离子通道病存在。在L-甲状腺素心肌病的心肌重构中，发现IKS, IKR及ICaL的上调，上调的离子通道病与下调并存[2]，组成复极离散性增大的病变基础。离子通道病继发于脂质膜病变[3]。心肌APD的长度取决于APD=ICaL/(IKS.IKR)。ICaL增大，IKR, IKS减小，使APD延长，反之可缩短。病变在心肌中分布不均一，各部分心肌离子流均有不同。病变心肌中的致心律失常性，主要表现为复极异常：①复极延迟，如下调，②复极离散度增大，由于下调与上调并存。
心律失常的诱发亦取决于心肌肌浆网中RYR2(雷诺定2受体),FKBP12.6(稳钙蛋白)及SERCA2a(肌浆网ATP酶),PLB(受磷蛋白)的改变。慢性心梗大鼠，再给异丙肾上腺素5天，使心肌肥大及心律失常均加重。心肌肌浆网中RYR2及SERCA2a的mRNA明显下调，左心室肌下调更甚，与右室肌差异明显(P<0.05)[4]。NCX (钠钙交换体) mRNA上调；左室肌上调比右室肌更甚(P<0.05)。这种改变是由于异丙肾上腺素过度激活 -受体，而造成过度磷酸化所致。不仅使RYR2，SERCA2a及NCX的mRNA表达改变，而且在左右室肌间表现出离散度。药物干预后恢复正常，同时抑制心律失常。
质膜上IKS, IKR，ICaL的上调及肌浆网RYR2，SERCA2a及NCX的mRNA的改变，均是过度磷酸化的结果。药物控制心律失常，不仅仅对离子通道(质膜上，肌浆网中)的直接作用，药物的间接作用对离子通道上游病变纠正[1]。上游病变主要是由过度磷酸化所致，同时亦产生过多的氧自由基。心梗加异丙肾上腺素模型及L-甲状腺素模型造成过度磷酸化[5]，对RYR2及SERCA2a mRNA调控却不同，前者下调，后者上调，致心律失常性相仿，过度磷酸化可能不仅是一种形式。, http://www.100md.com
心律失常源于离子通道病。心肌质膜的离子通道病，基因突变的LQTS引起IKS, IKR的单通道功能下调；我们发现一例HERG基因突变(IKR) [1]。病变心肌重构，多离子通道下调改变。但是致心律失常病变心肌中，离子通道病变仅仅是下调。已知各类抗心律失常药，都是使离子通道功能抑制(下调)，药物的抑制作用，叠加于已被下调离子通道，如何使离子通道向正常逆转？故而，必然有上调的离子通道病存在。在L-甲状腺素心肌病的心肌重构中，发现IKS, IKR及ICaL的上调，上调的离子通道病与下调并存[2]，组成复极离散性增大的病变基础。离子通道病继发于脂质膜病变[3]。心肌APD的长度取决于APD=ICaL/(IKS.IKR)。ICaL增大，IKR, IKS减小，使APD延长，反之可缩短。病变在心肌中分布不均一，各部分心肌离子流均有不同。病变心肌中的致心律失常性，主要表现为复极异常：①复极延迟，如下调，②复极离散度增大，由于下调与上调并存。
心律失常的诱发亦取决于心肌肌浆网中RYR2(雷诺定2受体),FKBP12.6(稳钙蛋白)及SERCA2a(肌浆网ATP酶),PLB(受磷蛋白)的改变。慢性心梗大鼠，再给异丙肾上腺素5天，使心肌肥大及心律失常均加重。心肌肌浆网中RYR2及SERCA2a的mRNA明显下调，左心室肌下调更甚，与右室肌差异明显(P<0.05)[4]。NCX (钠钙交换体) mRNA上调；左室肌上调比右室肌更甚(P<0.05)。这种改变是由于异丙肾上腺素过度激活 -受体，而造成过度磷酸化所致。不仅使RYR2，SERCA2a及NCX的mRNA表达改变，而且在左右室肌间表现出离散度。药物干预后恢复正常，同时抑制心律失常。
质膜上IKS, IKR，ICaL的上调及肌浆网RYR2，SERCA2a及NCX的mRNA的改变，均是过度磷酸化的结果。药物控制心律失常，不仅仅对离子通道(质膜上，肌浆网中)的直接作用，药物的间接作用对离子通道上游病变纠正[1]。上游病变主要是由过度磷酸化所致，同时亦产生过多的氧自由基。心梗加异丙肾上腺素模型及L-甲状腺素模型造成过度磷酸化[5]，对RYR2及SERCA2a mRNA调控却不同，前者下调，后者上调，致心律失常性相仿，过度磷酸化可能不仅是一种形式。, http://www.100md.com