精挑细选 科学换塞——访江阴兰陵瓶塞有限公司董事长华国平
在从上海驱车前往江苏省江阴市的路上，记者一直在思考：经过半年的过渡期，普通输液及抗生素生产企业虽已换用丁基胶塞，但在选购和使用的过程中却有不少误区。那么，要正确使用丁基胶塞，制药企业到底应该注意哪些问题呢？
走进江阴兰陵瓶塞有限公司的大门，右侧是一座智能化的办公大楼，电梯间的招牌颇引人注意——精美的车间图片上，“局部百级清洁”字样赫然入目。大门左侧是GMP车间，宽大醒目的横幅上写着“质量就是产品的生命”。
在一间小会议室里坐定，江阴兰陵瓶塞有限公司董事长华国平接受了记者的采访。
记者：据了解，目前有一些制药企业在换用丁基胶塞的过程中遇到了不少问题，甚至有人对丁基胶塞质量及换塞的必要性产生了怀疑。您如何看待这一现象？
华国平：目前国内多数品牌的丁基胶塞产品基本上都能满足普通输液和抗生素的使用要求，但随着制药企业不断深入执行13号文件，我们发现不少中小制药企业在选择与应用丁基胶塞时存在很多误区，他们在小试、中试阶段就碰到诸多难题，直接影响后面的生产与应用。甚至有的企业选用翻口丁基胶塞再加垫涤纶膜，这种做法违背了药品包装丁基化的原意，可是部分企业却因此否定丁基胶塞对药品的安全与有效性的作用与意义，这显然不是一种科学的态度和做法。
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对于制药企业在实际工作中遇到的现实问题和产生的想法，胶塞供需双方都应该认真负责地进行科学分析，在更换、应用丁基胶塞的整个过程中，大家首先应该把它当作一个系统的综合工程，不但要精心布置、严格控制，更要认识到这是制药领域从未有过的一次历史性创新与变革。由于涉及面较广，任何细节上的疏忽都可能导致出现意想不到的问题。在这一过程中，制药企业首先必须改变原来使用天然胶塞时的旧习惯，彻底淘汰药企几十年来落后的理念、思维、工艺、技术、装备以及传统的制作方式。
记者：澄明度和不溶性微粒是一些制药企业在应用中遇到的最大问题。那么，该如何避免出现这些问题呢？
华国平：正如刚才所说，应用丁基胶塞是一个系统工程，如果前期选用得当，后期的很多问题都是可以避免或减弱的。
首先，药厂要有目的地进行选择，找到针对性强、能保障自身产品安全、有效、稳定的胶塞，同时要细致考虑与胶塞使用有关的各种因素，比如玻璃瓶、铝塑组合盖、灌装线、加压塞的方式(手工、自动上塞)、扎盖，甚至所有包装材料的综合质量、技术指标、上下尺寸公差控制范围与工艺流程等，都应与选用的胶塞相匹配。
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其次，药厂应选用符合国家规定YBB00042005标准的各类规格胶塞，特别要加强对胶塞本身的澄明度微粒指标使用前检测控制，因为这是保证制剂灭菌前后的澄明度、微粒控制范围的关键所在。
目前大部分药厂没有丁基胶塞专用清洗设备，或受早期改造区域环境控制条件制约，或未找到科学合理有效的清洗方法，因此在选择丁基胶塞时，药厂要看胶塞厂能否提供高洁净产品，而不是自己承担清洗工作。若药厂不具备一定的清洗条件则会越洗越脏。
严格来说，药厂在使用之前必须要进行漂洗，目的是防止胶塞在运输、搬动过程中的碰撞、摩擦及胶塞本身使用的内包装塑料袋表面的异物、颗粒再次产生微粒而影响药液的澄明度。但必须注意将专用漂洗设备本身及其它辅助设施清洗合格后设备才能投入使用。
记者：相对于其它剂型来说，输液产品对清洁级别的要求较高，其最后的包装程序一般都是在百级层流罩下完成的，但丁基胶塞从进入药厂到随着输液产品出厂，会经过很多步骤，比如拆箱、抽检、漂洗、上塞等等，在这些环节中药厂该如何操作？
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华国平：在收货时，药厂要注意查看箱内是否有供检验用的小样袋胶塞。在每一批次中，胶塞企业都必须提供合理的小样包装并在取样标识纸箱上显示其数量，以免抽样时开启大袋污染其它胶塞。
在传递未开箱的胶塞时，药厂应严格注意物流的控制环境，应在不同的洁净区域分别打开纸箱及各层塑料袋。在此过程中要用专用容器以注射用水数次喷淋塑料袋外层，以尽量减少或避免将静电异物及颗粒带进控制区，使已洗净的胶塞受到污染。
最后一层内包装的拆开必须在百级层流罩下完成，漂洗器同样置于百级区域，用科学合理的漂洗、溢流脱水工艺一次性完成作业，时间越短越好。在漂洗时，操作人员不得用手或自认为“干净”的乳胶手套及不洁净工具直接接触胶塞，以免手或工具表面无法计数的颗粒再次对胶塞造成交叉污染。
漂洗不当会给胶塞的使用带来很大影响，因此，漂洗方式及漂洗设备的选择尤为重要。我们建议在胶塞进行漂洗之前最好用0.9氯化钠浸泡或轻微搅拌10～25分钟，目的是去除胶塞表面的静电吸附的微小颗粒，使用时容易清洗干净。胶塞漂洗设备的功能原理一定要根据丁基胶塞本身的特性，尽可能在清洗之前采用科学合理的方式原理去除静电，并在静态状态下完成漂洗脱干。若采用动态原理清洗或漂洗脱干，丁基胶塞又会在运动过程中再产生摩擦、静电、胶屑，而静电又将吸附颗粒，造成恶性循环，增加清洗、漂洗的难度及各项成本。
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设备的功能原理是否科学合理会直接影响漂洗效果及药液澄明度和微粒的达标，同时也是能否节约各种资源的关键。目前，兰陵公司研发的可移动式全自动丁基胶塞专用漂洗脱干机具有自主专利可在一定程度上帮助制药企业解决漂洗难题。
漂洗过后的胶塞传送也很重要，要以自动进入的方式将洁净胶塞送入洁净容器中，操作人员要注意该容器及物流推车底层在传送过程中不得低于地面0.6m以下，以防止尘埃颗粒交叉污染洁净容器、推车后再次污染灌装的百级区。
药厂若确定手工上塞，应将原有漂洗涤纶膜容器放大1~2倍，将洁净胶塞放入该容器，并始终保持注射用水在溢流状态。上塞时需用专用工具，绝对禁止直接用手或戴认为洗干净的乳胶手套。包括兰陵公司在内的多家专业企业都可为药厂提供手动上塞专用夹具。若采取自动化上塞，应保证振荡器、传送轨道表面光滑，以减少传送时摩擦，避免因丁基胶塞固有的发涩特性而影响上塞流畅。
在上塞及运输、存放环节，有时会产生跳塞、密合性等问题，可采用如下方法解决：注意玻瓶口内径的公差与胶塞的配合是防止跳塞的关键所在，玻瓶口内径取负公差，胶塞取中上公差，但要求玻瓶口的公差0.3毫米之内；保证恰当的胶塞硬度；保证玻瓶口面的平整光滑度；易拉塑盖的铝盖内孔设计不得大于12mm；保障铝盖的厚度；保障铝盖合金含量比例成份，确保在灭菌后产生的气体不将胶塞顶出铝盖；扎盖前要恰当调整顶杆与三位一体的压力强度；玻璃瓶口下端扎盖面瓶颈要成90度直角，保证扎刀口的角度、扎的牢固；在运输、存放过程中要在每瓶输液瓶口上端套减震、减压圈，以防止上下层物品在运输过程中产生震荡或直接压在铝塑组合盖上，使铝塑盖产生松动，导致胶塞漏气，最终污染药品。
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另外，建议丁基胶塞在使用之前尽量不要硅化，因硅油残留会产生药液挂珠及影响50u以下微粒的超标现象。
记者：目前，质量稳定的配方外观多样及价格便宜已成为制药企业对胶塞业的两大要求，性价比高的产品无疑会受到市场的青睐。兰陵在新品研发时是否考虑了这一因素？
华国平：兰陵公司不仅在技术方面寻求突破，而且4年前就开始在原料成本及制造成本方面探索、攻关，以求给自身和药厂留下更多的生存和发展空间。今年5月，兰陵取得5个新产品的注册证(其中3项有发明专利)。这些新型复膜胶塞是目前国内具有独创性，各自针对药企不同的需求。
在安全有效的前提下，我们根据剂型特性要求及国内药品市场状况研发出这些新品，在满足药厂需求的同时，也能保障百姓用药安全。比如抗生素普药用异戊复PP膜胶塞，既能保证药品安全有效，又能适应制药企业现有的生产线。而它的原料成本每只比进口丁基胶约省1分钱，若普通抗生素年产量为10亿瓶，单胶塞就可节省成本1000万元左右。普通输液、治疗性输液可以采用丁基复PET(膜为原天然翻口胶塞用垫的涤纶膜)。它设计巧妙，已经过反复证实安全有效的PET，采用新工艺，用料合理，既能消除普通丁基胶塞对某些剂型的安全性、有效性不稳定指标的缺陷，又能节省直接原料成本0.025元/只，如按年用量1亿只胶塞算，可节省250万元左右。
兰陵所有复膜产品均由药物制剂国家工程研究中心做了相关的安全性、有效性及与药品的相容性试验及鉴定，各项指标均符合要求。这些新型复膜胶塞不用硅化，具有易清洗，易加塞(不论手动、自动上塞均能适应)，轨道行走畅通，与药液接触面积较小等特点，能显著提高药品的安全程度。不但对药品的安全性、有效性有足够保障，同时可节省大量原料成本，由于原料来源不受国外控制，我们的产品也不会受此影响。即使国际石油价格出现波动，我们相信，这些新型胶塞一定会在市场中充分发挥它的优势。
文/本报记者 姜恒, 百拇医药
走进江阴兰陵瓶塞有限公司的大门，右侧是一座智能化的办公大楼，电梯间的招牌颇引人注意——精美的车间图片上，“局部百级清洁”字样赫然入目。大门左侧是GMP车间，宽大醒目的横幅上写着“质量就是产品的生命”。
在一间小会议室里坐定，江阴兰陵瓶塞有限公司董事长华国平接受了记者的采访。
记者：据了解，目前有一些制药企业在换用丁基胶塞的过程中遇到了不少问题，甚至有人对丁基胶塞质量及换塞的必要性产生了怀疑。您如何看待这一现象？
华国平：目前国内多数品牌的丁基胶塞产品基本上都能满足普通输液和抗生素的使用要求，但随着制药企业不断深入执行13号文件，我们发现不少中小制药企业在选择与应用丁基胶塞时存在很多误区，他们在小试、中试阶段就碰到诸多难题，直接影响后面的生产与应用。甚至有的企业选用翻口丁基胶塞再加垫涤纶膜，这种做法违背了药品包装丁基化的原意，可是部分企业却因此否定丁基胶塞对药品的安全与有效性的作用与意义，这显然不是一种科学的态度和做法。
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对于制药企业在实际工作中遇到的现实问题和产生的想法，胶塞供需双方都应该认真负责地进行科学分析，在更换、应用丁基胶塞的整个过程中，大家首先应该把它当作一个系统的综合工程，不但要精心布置、严格控制，更要认识到这是制药领域从未有过的一次历史性创新与变革。由于涉及面较广，任何细节上的疏忽都可能导致出现意想不到的问题。在这一过程中，制药企业首先必须改变原来使用天然胶塞时的旧习惯，彻底淘汰药企几十年来落后的理念、思维、工艺、技术、装备以及传统的制作方式。
记者：澄明度和不溶性微粒是一些制药企业在应用中遇到的最大问题。那么，该如何避免出现这些问题呢？
华国平：正如刚才所说，应用丁基胶塞是一个系统工程，如果前期选用得当，后期的很多问题都是可以避免或减弱的。
首先，药厂要有目的地进行选择，找到针对性强、能保障自身产品安全、有效、稳定的胶塞，同时要细致考虑与胶塞使用有关的各种因素，比如玻璃瓶、铝塑组合盖、灌装线、加压塞的方式(手工、自动上塞)、扎盖，甚至所有包装材料的综合质量、技术指标、上下尺寸公差控制范围与工艺流程等，都应与选用的胶塞相匹配。
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其次，药厂应选用符合国家规定YBB00042005标准的各类规格胶塞，特别要加强对胶塞本身的澄明度微粒指标使用前检测控制，因为这是保证制剂灭菌前后的澄明度、微粒控制范围的关键所在。
目前大部分药厂没有丁基胶塞专用清洗设备，或受早期改造区域环境控制条件制约，或未找到科学合理有效的清洗方法，因此在选择丁基胶塞时，药厂要看胶塞厂能否提供高洁净产品，而不是自己承担清洗工作。若药厂不具备一定的清洗条件则会越洗越脏。
严格来说，药厂在使用之前必须要进行漂洗，目的是防止胶塞在运输、搬动过程中的碰撞、摩擦及胶塞本身使用的内包装塑料袋表面的异物、颗粒再次产生微粒而影响药液的澄明度。但必须注意将专用漂洗设备本身及其它辅助设施清洗合格后设备才能投入使用。
记者：相对于其它剂型来说，输液产品对清洁级别的要求较高，其最后的包装程序一般都是在百级层流罩下完成的，但丁基胶塞从进入药厂到随着输液产品出厂，会经过很多步骤，比如拆箱、抽检、漂洗、上塞等等，在这些环节中药厂该如何操作？
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华国平：在收货时，药厂要注意查看箱内是否有供检验用的小样袋胶塞。在每一批次中，胶塞企业都必须提供合理的小样包装并在取样标识纸箱上显示其数量，以免抽样时开启大袋污染其它胶塞。
在传递未开箱的胶塞时，药厂应严格注意物流的控制环境，应在不同的洁净区域分别打开纸箱及各层塑料袋。在此过程中要用专用容器以注射用水数次喷淋塑料袋外层，以尽量减少或避免将静电异物及颗粒带进控制区，使已洗净的胶塞受到污染。
最后一层内包装的拆开必须在百级层流罩下完成，漂洗器同样置于百级区域，用科学合理的漂洗、溢流脱水工艺一次性完成作业，时间越短越好。在漂洗时，操作人员不得用手或自认为“干净”的乳胶手套及不洁净工具直接接触胶塞，以免手或工具表面无法计数的颗粒再次对胶塞造成交叉污染。
漂洗不当会给胶塞的使用带来很大影响，因此，漂洗方式及漂洗设备的选择尤为重要。我们建议在胶塞进行漂洗之前最好用0.9氯化钠浸泡或轻微搅拌10～25分钟，目的是去除胶塞表面的静电吸附的微小颗粒，使用时容易清洗干净。胶塞漂洗设备的功能原理一定要根据丁基胶塞本身的特性，尽可能在清洗之前采用科学合理的方式原理去除静电，并在静态状态下完成漂洗脱干。若采用动态原理清洗或漂洗脱干，丁基胶塞又会在运动过程中再产生摩擦、静电、胶屑，而静电又将吸附颗粒，造成恶性循环，增加清洗、漂洗的难度及各项成本。
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设备的功能原理是否科学合理会直接影响漂洗效果及药液澄明度和微粒的达标，同时也是能否节约各种资源的关键。目前，兰陵公司研发的可移动式全自动丁基胶塞专用漂洗脱干机具有自主专利可在一定程度上帮助制药企业解决漂洗难题。
漂洗过后的胶塞传送也很重要，要以自动进入的方式将洁净胶塞送入洁净容器中，操作人员要注意该容器及物流推车底层在传送过程中不得低于地面0.6m以下，以防止尘埃颗粒交叉污染洁净容器、推车后再次污染灌装的百级区。
药厂若确定手工上塞，应将原有漂洗涤纶膜容器放大1~2倍，将洁净胶塞放入该容器，并始终保持注射用水在溢流状态。上塞时需用专用工具，绝对禁止直接用手或戴认为洗干净的乳胶手套。包括兰陵公司在内的多家专业企业都可为药厂提供手动上塞专用夹具。若采取自动化上塞，应保证振荡器、传送轨道表面光滑，以减少传送时摩擦，避免因丁基胶塞固有的发涩特性而影响上塞流畅。
在上塞及运输、存放环节，有时会产生跳塞、密合性等问题，可采用如下方法解决：注意玻瓶口内径的公差与胶塞的配合是防止跳塞的关键所在，玻瓶口内径取负公差，胶塞取中上公差，但要求玻瓶口的公差0.3毫米之内；保证恰当的胶塞硬度；保证玻瓶口面的平整光滑度；易拉塑盖的铝盖内孔设计不得大于12mm；保障铝盖的厚度；保障铝盖合金含量比例成份，确保在灭菌后产生的气体不将胶塞顶出铝盖；扎盖前要恰当调整顶杆与三位一体的压力强度；玻璃瓶口下端扎盖面瓶颈要成90度直角，保证扎刀口的角度、扎的牢固；在运输、存放过程中要在每瓶输液瓶口上端套减震、减压圈，以防止上下层物品在运输过程中产生震荡或直接压在铝塑组合盖上，使铝塑盖产生松动，导致胶塞漏气，最终污染药品。
, 百拇医药
另外，建议丁基胶塞在使用之前尽量不要硅化，因硅油残留会产生药液挂珠及影响50u以下微粒的超标现象。
记者：目前，质量稳定的配方外观多样及价格便宜已成为制药企业对胶塞业的两大要求，性价比高的产品无疑会受到市场的青睐。兰陵在新品研发时是否考虑了这一因素？
华国平：兰陵公司不仅在技术方面寻求突破，而且4年前就开始在原料成本及制造成本方面探索、攻关，以求给自身和药厂留下更多的生存和发展空间。今年5月，兰陵取得5个新产品的注册证(其中3项有发明专利)。这些新型复膜胶塞是目前国内具有独创性，各自针对药企不同的需求。
在安全有效的前提下，我们根据剂型特性要求及国内药品市场状况研发出这些新品，在满足药厂需求的同时，也能保障百姓用药安全。比如抗生素普药用异戊复PP膜胶塞，既能保证药品安全有效，又能适应制药企业现有的生产线。而它的原料成本每只比进口丁基胶约省1分钱，若普通抗生素年产量为10亿瓶，单胶塞就可节省成本1000万元左右。普通输液、治疗性输液可以采用丁基复PET(膜为原天然翻口胶塞用垫的涤纶膜)。它设计巧妙，已经过反复证实安全有效的PET，采用新工艺，用料合理，既能消除普通丁基胶塞对某些剂型的安全性、有效性不稳定指标的缺陷，又能节省直接原料成本0.025元/只，如按年用量1亿只胶塞算，可节省250万元左右。
兰陵所有复膜产品均由药物制剂国家工程研究中心做了相关的安全性、有效性及与药品的相容性试验及鉴定，各项指标均符合要求。这些新型复膜胶塞不用硅化，具有易清洗，易加塞(不论手动、自动上塞均能适应)，轨道行走畅通，与药液接触面积较小等特点，能显著提高药品的安全程度。不但对药品的安全性、有效性有足够保障，同时可节省大量原料成本，由于原料来源不受国外控制，我们的产品也不会受此影响。即使国际石油价格出现波动，我们相信，这些新型胶塞一定会在市场中充分发挥它的优势。
文/本报记者 姜恒, 百拇医药