重视临床研究 聚焦乳腺癌治疗进展——美国临床肿瘤学会2005年年会热点透视
美国临床肿瘤学会2005年年会于5月13~17日在佛罗里达州的奥兰多举行。会议对乳腺癌的治疗进行了热烈讨论。除了对于走出基础研究领域进入临床实践的靶向治疗表示了极大的关注外，与会者还认为作为乳腺癌治疗的重要组成部分，化疗仍然是当前研究的重点。会议辖樯芰酥疃喙赜谌橄侔┌邢蛑瘟萍傲俅不?br>问题的重要研究。
贝伐单抗加紫杉醇的一线化疗作用肯定
对肿瘤细胞生长、增殖、凋亡的分子机制研究的深入，使人类靶向性治疗肿瘤成为可能。乳腺癌是这一研究中最活跃的领域之一。在这次大会上，有学者介绍了两项关于转移性乳腺癌靶向治疗的肯定试验结果，这两项研究结果对确定转移性乳腺癌标准化疗方法将产生生要影响。
■一线化疗可收到明显效果
E2100试验是一项随机研究。这项试验比较了紫杉醇单一治疗与紫杉醇加贝伐单抗(bevacizumab)作为局部复发或转移乳腺癌患者的一线化疗效果。Bevaciz-umab是一种人类单克隆抗体，它可以靶向血管内皮细胞生长因子(VEGF)受体，通过抑制肿瘤中的血管增殖而起作用。在这一研究中，一组患者接受紫杉醇90毫克/米2的剂量，在28天一周期中的第1、8和15天给予，贝伐单抗剂量10毫克/千克，在第1和第15天给予，另一组患者单用相同剂量的紫杉醇。
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在2001年和2004年之间，715例符合条件的患者随机接受其中一种方法治疗。患者分层因素包括从诊断后的无疾病时间间隔(以24个月为分界线)、转移部位的数量(以3个月为分界线)、接受或没有接受辅助化疗、激素受体状况。患者原先必须没有接受针对乳腺癌转移病变的化疗。如果患者曾接受类紫杉醇作为辅助治疗，必须具备至少12个月无病变的间隔时间。如果患者有中枢神经系统转移则不符合条件；并且患者没有进行过抗凝治疗；患者没有明显的蛋白尿。
65%的患者在进入试验之前接受辅助性化疗至少12个月，63%的患者有雌激素受体阳性肿瘤。几乎所有的患者肿瘤没有HER-2(一种癌基因)过表达。41%的患者从诊断的无疾病涓羰奔湫∮?4个月。
研究结果发现，单用紫杉醇患者客观总有效率为14.2%；紫杉醇加贝伐单抗联合治疗患者的有效率为28.2%。联合治疗组患者无进展生存(PFS)也优于单用紫杉醇组；联合治疗组患者中位生存时间是11个月，而单用紫杉醇治疗组患者为6.1个月；总生存率(OS)在联合组有改善；两组死亡风险比率是0.674。以上差异均有显著性意义。
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结果还发现，两组治疗均有一定毒性，但基本可以接受。与预期一样，在联合治疗患者中可见高血压(III级13%，IV级不到1%)和蛋白尿。与接受单一紫杉醇治疗的患者相比，接受联合治疗的患者可见更多的神经病变(III级9.9%)。专家分析认为，联合治疗组患者神经病变的发生率更高的原因可能是由于他们PFS延长4个月以上，因此接受紫杉醇治疗的时间更长。紫杉醇治疗的持续时间与神经病变之间的关系已经得到确定。出血和血栓栓塞性事件在两个治疗组少见。
这项试验证实，紫杉醇与贝伐单抗联合治疗可达到明显疗效，而没有很高的毒性反应。
■二线化疗效果不佳
另一项由Miller等人进行的研究比较了一个口服氟代嘧啶类抗肿瘤药物卡培他滨(capecitabine)单用或联合贝伐单抗治疗的效果。462例曾接受1个或两个化疗方案治疗转移性乳腺癌的患者，随机采用卡培他滨2500毫克/米2/天，在21天的周期中治疗14天，或者联合贝伐单抗15毫克/千克，在每个周期的第1天给予。与单独接受卡培他滨治疗组(9.1%)相比，虽然联合治疗组应答率要高(19.8%)，但是联合治疗组的PFS或OS均没有什么改善，联合组分别为4.86个月和15.1个月，单独治疗组则分别是4.17个月和14.5个月，两者无显著性差异。
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那么如何将这些数据与Miller等人进行的耙幌钛芯客骋蝗鲜赌兀勘捶サタ?br>与紫杉醇联用难道要比与卡培他滨联用更具效果吗？
并非如此。专家解释说，在卡培他滨-贝伐单抗研究中，大约45%的患者原先接受过1个化疗方案用于治疗转移性病变，大约35%的患者接受过两种这样的方案。在这种情况下，任何制剂改善PFS或OS的作用都是相当低的。如果这一研究是设计用于转移性病变的一线治疗，那么完全可能看到PFS和OS的改善。
■比较试验肯定效果
如何证实贝伐单抗和紫杉醇联合使用的效果呢？研究者进行了这两药联合与曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗HER—2过表达的转移性乳腺癌患者比较试验。在Slam鄄on的化疗原始文献中，紫杉醇与曲妥珠单抗联合或不联合作为转移性乳腺癌患者的一线化疗。结果发现，联合曲妥珠单抗之后，患者疾病恶化前维持时间从2.9个月延长到6.9个月。这种4个月的益处与紫杉醇-贝伐单抗试验的结果十分相似，那项结果正好是4.5个月。此外，应答率在两项研究中十分相似。在曲妥珠单抗试验中，单用紫杉醇的总应答率是17%，紫杉醇联合曲妥珠单抗的总应答率是41%；在这一试验中，单用紫杉醇的应答率是15%，紫杉醇联合贝伐单抗的应答率是28.2%。
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同样重要的发现是，在曲妥珠单抗与紫杉醇联合和贝伐单抗与紫杉醇联合的两项实验中，PFS和OS均明显延长，而传统的采用细胞毒素化疗，至今30年临床研究也未能有这种效果。在癌症和白血病B组(CALGB)试验和自体同源血液与骨髓转移试验的分析中，Berry和同事在整个20世纪80年代和90年代，都没有发现标准剂量和高剂量试验时患者生存时间明显延长。
■建议作为一线标准化疗方法
E2100试验的结果是在连续、大型、多中心随机试验中获得的，这是至?br>人信服的结果。那么，根据这些结果，紫杉醇加贝伐单抗获得是否应该是标准治疗方法，作为没有HER—2/neu过表达的转移性乳腺癌患者的一线化疗方法呢？这一试验是大型的合作组研究，精心设计，取得了十分令人信服的数据。研究人员提出，我们确实可考虑应用贝伐单抗加紫杉醇作为患者的一线化疗方法。
当然，在研究中还有一些问题仍需要解答：在乳腺癌的治疗中，贝伐单抗与其他的化疗制剂例如长春瑞宾(Vinorelbine)和卡培他滨(或者阿霉素)联合应用会有作用吗？贝伐单抗是安全的，并且能提高内分泌疗法(大多数转移性乳腺癌患者的一线治疗)的效果吗？如果增加贝伐单抗能提高激素制剂的治疗失败前维持时间，那么可延长这些患者进行化疗前的时间。此外，贝伐单抗与曲妥珠单抗的联合应用目前正在研究之中，那些结果可能对于HER-2过表达的肿瘤患者具有重要意义。
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辅用紫杉醇不一定降低复发
在这次会议上，有两项报告介绍了紫杉醇作为辅助治疗药物，对于控制乳腺癌复发的作用。两项报告结论不一，一项报告认为辅用紫杉醇没有优势，另一项报告认为辅用紫杉醇可降低乳腺癌术后复发。
来自东方肿瘤学协作组(ECOG)和美国北方乳腺癌社团的Goldstein等人报告了E2197的试验结果。这项试验比较了标准的阿霉素加环磷酰胺(AC)4个周期和阿霉素加多烯紫杉醇(AT)4个周期治疗0~3个阳性淋巴结的患者。这两组患者的中位年龄，淋巴结阴性病变以及雌激素受体(ER)阳性病变等方面都没有明显差异。
结果表明，AT联合治疗没有优势。该组尽管常规预防性应用环丙沙星(在每个治疗周期的第8天开始使用，每次500毫克，每天两次，共用10天)，但是发热性嗜中性粒细胞减少症发生率仍较高。
Gianni博士报告了可手术乳腺癌的欧洲比较试验(ECTO)结果。该试验评价了增加类紫杉醇(taxane)到阿霉素疗法效果。此项研究纳入1355例可手术的乳腺癌患者，患者原发肿瘤大于两厘米，她们随机被分成3个治疗组：一组手术后序贯用阿霉素(每3周给予)，然后给予环磷酰胺/甲氨喋呤/5—氟尿嘧啶(CMF)(A组)；一组手术后给予阿霉素—紫杉醇，然后给予CMF(B组)；还有一组在手术前给予与B组相同的治疗方案(C组)。在完成化疗后，所有患者接受他莫西芬每天20毫克治疗，整个治疗过程为期5年。该研究主要设计为解决增加紫杉醇到阿霉素在序贯的阿霉素—CMF方案给予时是否能降低复发的危险。
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在中位随访时间为43个月之后，结果表明，增加紫杉醇能降低34%的乳腺癌复发危险；当比较序贯的AP→CMF方案是否该在手术前或手术后给予时，发现预后并没有差异；C组中23%的患者出现病理学完全应答(pCR)，有pCR的患者与没有pCR的患者相比，其无病变生存得到改善；A组与B组和C组相比，3~4级心脏毒性的发生率没有差异。这些数据证实结合紫杉醇作为辅助治疗组成部分能降低可手术乳腺癌的复发危险。
内分泌治疗研究推新出新
乳腺癌的辅助性内分泌治疗历史标准是应用他莫西芬治疗5年。以前的研究证明，超过5年后，再延长他莫西芬治疗，患者临床预后不会得到明显改善。然而新近完成的两项研究提示应用他莫西芬治疗5年后，再使用芳香化酶抑制剂(AIs)可以降低乳腺癌复发。
在一项名为MA17的试验中，完成5年他莫西芬治疗的患者随机接受安慰剂或AIs药物来曲唑(letrozole)治疗。研究发现，来曲唑治疗在这种延长的辅助治疗中沟萌橄侔└捶⒌奈O招悦飨韵陆怠?br> 另一项试验证实了这一观点。奥地利乳腺癌与大肠癌研究组的ABCSG-6a试验有两组。第1组患者接受两年的他莫西芬结合第一代AIs药物氨鲁米特(aminogl-utethimide)治疗，然后单用3年的他莫西芬治疗。第2组患者接受5年的他莫西芬治疗。这两组患者之间的预后没有差异。但是，进一步研究给予经5年治疗没有复发的患者，采用安美达锭(anastrozole)治疗3年，或者不再进一步治疗。结果显示，与没有进一步内分泌治疗相比，采用安美达锭延长治疗的复发危险降低36%；乳腺癌局部和远距离转移事件的发生率也较低。
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与MA17试验相比，ABCSG-6a试验的样本数量虽然较少，但是提供了重要的实证支持在5年的他莫西芬治疗之后应该采用延长AIs辅助治疗。
转移性乳腺癌治疗策略不尽相同
晚期转移性乳腺癌(MBC)的治疗较为困难，治疗的主要目的是缓解症状，延长高质量的生存期。与会专家通过临床研究，在此次会上探讨了乳腺癌化疗的治疗策略。
■联合治疗具有优势
N.Katsumata代表日本临床肿瘤学研究组(JCOG)报告了一项3组试验的研究结果，比较了阿霉素(40毫克/米2)和环磷酰胺(500毫克/米2)(AC)治疗6个疗程；单一制剂紫杉醇(D,60毫克/米2)治疗6个疗程；AC与D交替(AC/D)治疗6个疗程的效果。该试验发现，紫杉醇或交互组的治疗失败中位时间延长了3.5个月。
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S.Chan也报告了一项3组试验的结果，比较紫杉醇(75毫克/米2，每3周一次)与吉西他滨(gemcitabine，1000毫克/米2，1~8天)(DG组)或卡培他滨(cap-ecitabine，1250毫克/米2，每天两次，1~14天)(DC组)。试验发现，前者中位无进展生存改善33%；两组之间的治疗失苤形皇奔浠蛭藿股媸奔涿挥胁钜臁?br>DC组与DG组相比，因不良事件中止治疗的明显多一些(28%与13%)，主要是手足综合征，腹泻或口腔炎。
■分类不同 策略各异
芳香化酶抑制剂(AIs)已经在3种情形中进行了研究：初级治疗，作为他莫西芬的替换治疗选择；作为序贯治疗，在他莫西芬治疗2~3年之后使用；作为延长治疗，在辅助他莫西芬治疗5年之后使用。至今没有数据比较这些策略的不同，因此，最佳的治疗策略仍然未知。
选择最佳治疗策略的一个途径是采用计算机模型，假定不同时间点复发的相对危险，让这些模型预期哪一种策略是最佳的。
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会议上介绍了两种这样的建模研究。美国Dana-Farber研究中心的科研人员更新了他们的模型。研究数据表明，对雌激素受体阳性(ER+)/孕酮受体阴性(PgR-)的肿瘤采用安美达锭比他莫西芬效果更好；与此相反，在ER+/PR+肿瘤患者中，AIs与他莫西芬治疗组效果相似。当应用于建模观察10年的无病变生存预后时，肿瘤不同的分类具有不同的“最佳”治疗策略。对于ER+/PR-肿瘤患者，这些模型预示采用AIs的术前治疗可能是最佳的策略；与此相比，ER+/PR+肿瘤患者采用序贯的治疗策略(2.5年的他莫西芬，随后用AIs)在10年时最佳。
■维持化疗效果需再评价
A.Gennari报告了一项包括3组数据的试验评价紫杉醇作为维持治疗的作用。所有患者接受最大8个疗程的紫杉醇(200毫克/米2，每3周)和表阿霉素(Epirubicin90毫克/米2)；应答或病情稳定的患者随机接受另外8个周期的紫杉醇(175毫克/米2，每3周)；或者不进一步化疗。允许ER+的患者同时接受激素疗法。
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试验发现，接受紫杉醇的患者进展中位时间改善30%，而各组中位无进展生存时间没有明显差异。这一试验的结果与其他评价维持化疗作用的试验结果不一致，但也可能是受到目前应用激素疗法等为诱导治疗的混淆。
辅助靶向治疗改善患者预后
一年前，美国癌症研究所鼓励NSABP与北美乳腺社团集中他们的数据，分析应用曲妥珠单抗(trastuzumab)的NSABPB-31试验和NCCTGN9831试验两项研究结果。这两项研究都应用了4个周期阿霉素加环磷酰胺(AC)，随后采用紫杉醇联合或不联合曲妥珠单抗治疗。
集中数据是一种合理的临床研究工作。人们希望通过集中数据，能够较早发现足够的事件，以便决定辅助曲妥珠单抗治疗是否值得。
这两项试验方法稍有不同。
NSABPB-31试验是对HER-2阳性、淋巴结阳性的可手术乳腺癌患者开放。患者随机接受AC标准剂量4个周期，随后用紫杉醇175毫克/米24个周期(1组)，或者接受同样的化疗方案并增加每周一次曲妥珠单抗，在紫杉醇治疗期间开始应用(2组)。B-31试验后来修改允许每周一次紫杉醇80毫克/米212周作为治疗方法。这一试验的主要终点是生存率。
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NCCTG N9831试验是一项包括3组的研究。患者有高危的淋巴结阴性肿瘤。患者随机接受AC4周期，随后每周一次紫杉醇，共12周(A组)；或相同的化疗，随后给予曲妥珠单抗(B组)；或者相同的化疗，在紫杉醇治疗期间开始使用曲妥珠单抗(C组)。主要研究终点是无病变生存(DFS)。
在两项试验中，C组患者接受了52周的曲妥珠单抗治疗。
来自B-31的1组和NCCTG研究的A组共同特点是在应用AC后再应用紫杉醇，而2组和C组变为则为应用AC后用紫杉醇加曲妥珠单抗。根据这种相似性，报告进行了“曲妥珠单抗：是/否”的集中分析。
研究者之一Ed Romond在大会上介绍了NSABP与组间研究的数据。这两项研究共涉及3351例患者(736例来自B—31，1615例来自
N9831的A组和C组)，数据介绍中位随访时间只有两年。在集中分析中，曲妥珠单抗使肿瘤复发危险降低了55%。尽管随访时间短，但是集中数据提示患者总的生存率得到改善。
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当分别分析B-31和NCCTG试验时，发现与上述结论相似的结果。进一步分析表明对于所有的亚组患者都有这样明显一致的效果。
另一位研究者Edith Perez介绍了从NCCTG获得的经验数据。因为这是分成3组的研究，设计了曲妥珠单抗是否能改善预后、序贯或同时进行曲妥珠单抗治疗是否最佳这两个问题。早期分析的结果是，序贯与同时应用两种方法的治疗分析不足以进行广泛的比较。但是，也有令人激动的发现，即目前的化疗加曲妥珠单抗要比序贯治疗效果更好。
这些发现表明，目前的化疗加曲妥珠单抗要比序贯治疗效果明显要好。根据这一观察所见，在数据公布之后，这一试验的B组治疗患者被通知到C组接受治疗。
余志平 供稿, http://www.100md.com
贝伐单抗加紫杉醇的一线化疗作用肯定
对肿瘤细胞生长、增殖、凋亡的分子机制研究的深入，使人类靶向性治疗肿瘤成为可能。乳腺癌是这一研究中最活跃的领域之一。在这次大会上，有学者介绍了两项关于转移性乳腺癌靶向治疗的肯定试验结果，这两项研究结果对确定转移性乳腺癌标准化疗方法将产生生要影响。
■一线化疗可收到明显效果
E2100试验是一项随机研究。这项试验比较了紫杉醇单一治疗与紫杉醇加贝伐单抗(bevacizumab)作为局部复发或转移乳腺癌患者的一线化疗效果。Bevaciz-umab是一种人类单克隆抗体，它可以靶向血管内皮细胞生长因子(VEGF)受体，通过抑制肿瘤中的血管增殖而起作用。在这一研究中，一组患者接受紫杉醇90毫克/米2的剂量，在28天一周期中的第1、8和15天给予，贝伐单抗剂量10毫克/千克，在第1和第15天给予，另一组患者单用相同剂量的紫杉醇。
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在2001年和2004年之间，715例符合条件的患者随机接受其中一种方法治疗。患者分层因素包括从诊断后的无疾病时间间隔(以24个月为分界线)、转移部位的数量(以3个月为分界线)、接受或没有接受辅助化疗、激素受体状况。患者原先必须没有接受针对乳腺癌转移病变的化疗。如果患者曾接受类紫杉醇作为辅助治疗，必须具备至少12个月无病变的间隔时间。如果患者有中枢神经系统转移则不符合条件；并且患者没有进行过抗凝治疗；患者没有明显的蛋白尿。
65%的患者在进入试验之前接受辅助性化疗至少12个月，63%的患者有雌激素受体阳性肿瘤。几乎所有的患者肿瘤没有HER-2(一种癌基因)过表达。41%的患者从诊断的无疾病涓羰奔湫∮?4个月。
研究结果发现，单用紫杉醇患者客观总有效率为14.2%；紫杉醇加贝伐单抗联合治疗患者的有效率为28.2%。联合治疗组患者无进展生存(PFS)也优于单用紫杉醇组；联合治疗组患者中位生存时间是11个月，而单用紫杉醇治疗组患者为6.1个月；总生存率(OS)在联合组有改善；两组死亡风险比率是0.674。以上差异均有显著性意义。
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结果还发现，两组治疗均有一定毒性，但基本可以接受。与预期一样，在联合治疗患者中可见高血压(III级13%，IV级不到1%)和蛋白尿。与接受单一紫杉醇治疗的患者相比，接受联合治疗的患者可见更多的神经病变(III级9.9%)。专家分析认为，联合治疗组患者神经病变的发生率更高的原因可能是由于他们PFS延长4个月以上，因此接受紫杉醇治疗的时间更长。紫杉醇治疗的持续时间与神经病变之间的关系已经得到确定。出血和血栓栓塞性事件在两个治疗组少见。
这项试验证实，紫杉醇与贝伐单抗联合治疗可达到明显疗效，而没有很高的毒性反应。
■二线化疗效果不佳
另一项由Miller等人进行的研究比较了一个口服氟代嘧啶类抗肿瘤药物卡培他滨(capecitabine)单用或联合贝伐单抗治疗的效果。462例曾接受1个或两个化疗方案治疗转移性乳腺癌的患者，随机采用卡培他滨2500毫克/米2/天，在21天的周期中治疗14天，或者联合贝伐单抗15毫克/千克，在每个周期的第1天给予。与单独接受卡培他滨治疗组(9.1%)相比，虽然联合治疗组应答率要高(19.8%)，但是联合治疗组的PFS或OS均没有什么改善，联合组分别为4.86个月和15.1个月，单独治疗组则分别是4.17个月和14.5个月，两者无显著性差异。
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那么如何将这些数据与Miller等人进行的耙幌钛芯客骋蝗鲜赌兀勘捶サタ?br>与紫杉醇联用难道要比与卡培他滨联用更具效果吗？
并非如此。专家解释说，在卡培他滨-贝伐单抗研究中，大约45%的患者原先接受过1个化疗方案用于治疗转移性病变，大约35%的患者接受过两种这样的方案。在这种情况下，任何制剂改善PFS或OS的作用都是相当低的。如果这一研究是设计用于转移性病变的一线治疗，那么完全可能看到PFS和OS的改善。
■比较试验肯定效果
如何证实贝伐单抗和紫杉醇联合使用的效果呢？研究者进行了这两药联合与曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗HER—2过表达的转移性乳腺癌患者比较试验。在Slam鄄on的化疗原始文献中，紫杉醇与曲妥珠单抗联合或不联合作为转移性乳腺癌患者的一线化疗。结果发现，联合曲妥珠单抗之后，患者疾病恶化前维持时间从2.9个月延长到6.9个月。这种4个月的益处与紫杉醇-贝伐单抗试验的结果十分相似，那项结果正好是4.5个月。此外，应答率在两项研究中十分相似。在曲妥珠单抗试验中，单用紫杉醇的总应答率是17%，紫杉醇联合曲妥珠单抗的总应答率是41%；在这一试验中，单用紫杉醇的应答率是15%，紫杉醇联合贝伐单抗的应答率是28.2%。
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同样重要的发现是，在曲妥珠单抗与紫杉醇联合和贝伐单抗与紫杉醇联合的两项实验中，PFS和OS均明显延长，而传统的采用细胞毒素化疗，至今30年临床研究也未能有这种效果。在癌症和白血病B组(CALGB)试验和自体同源血液与骨髓转移试验的分析中，Berry和同事在整个20世纪80年代和90年代，都没有发现标准剂量和高剂量试验时患者生存时间明显延长。
■建议作为一线标准化疗方法
E2100试验的结果是在连续、大型、多中心随机试验中获得的，这是至?br>人信服的结果。那么，根据这些结果，紫杉醇加贝伐单抗获得是否应该是标准治疗方法，作为没有HER—2/neu过表达的转移性乳腺癌患者的一线化疗方法呢？这一试验是大型的合作组研究，精心设计，取得了十分令人信服的数据。研究人员提出，我们确实可考虑应用贝伐单抗加紫杉醇作为患者的一线化疗方法。
当然，在研究中还有一些问题仍需要解答：在乳腺癌的治疗中，贝伐单抗与其他的化疗制剂例如长春瑞宾(Vinorelbine)和卡培他滨(或者阿霉素)联合应用会有作用吗？贝伐单抗是安全的，并且能提高内分泌疗法(大多数转移性乳腺癌患者的一线治疗)的效果吗？如果增加贝伐单抗能提高激素制剂的治疗失败前维持时间，那么可延长这些患者进行化疗前的时间。此外，贝伐单抗与曲妥珠单抗的联合应用目前正在研究之中，那些结果可能对于HER-2过表达的肿瘤患者具有重要意义。
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辅用紫杉醇不一定降低复发
在这次会议上，有两项报告介绍了紫杉醇作为辅助治疗药物，对于控制乳腺癌复发的作用。两项报告结论不一，一项报告认为辅用紫杉醇没有优势，另一项报告认为辅用紫杉醇可降低乳腺癌术后复发。
来自东方肿瘤学协作组(ECOG)和美国北方乳腺癌社团的Goldstein等人报告了E2197的试验结果。这项试验比较了标准的阿霉素加环磷酰胺(AC)4个周期和阿霉素加多烯紫杉醇(AT)4个周期治疗0~3个阳性淋巴结的患者。这两组患者的中位年龄，淋巴结阴性病变以及雌激素受体(ER)阳性病变等方面都没有明显差异。
结果表明，AT联合治疗没有优势。该组尽管常规预防性应用环丙沙星(在每个治疗周期的第8天开始使用，每次500毫克，每天两次，共用10天)，但是发热性嗜中性粒细胞减少症发生率仍较高。
Gianni博士报告了可手术乳腺癌的欧洲比较试验(ECTO)结果。该试验评价了增加类紫杉醇(taxane)到阿霉素疗法效果。此项研究纳入1355例可手术的乳腺癌患者，患者原发肿瘤大于两厘米，她们随机被分成3个治疗组：一组手术后序贯用阿霉素(每3周给予)，然后给予环磷酰胺/甲氨喋呤/5—氟尿嘧啶(CMF)(A组)；一组手术后给予阿霉素—紫杉醇，然后给予CMF(B组)；还有一组在手术前给予与B组相同的治疗方案(C组)。在完成化疗后，所有患者接受他莫西芬每天20毫克治疗，整个治疗过程为期5年。该研究主要设计为解决增加紫杉醇到阿霉素在序贯的阿霉素—CMF方案给予时是否能降低复发的危险。
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在中位随访时间为43个月之后，结果表明，增加紫杉醇能降低34%的乳腺癌复发危险；当比较序贯的AP→CMF方案是否该在手术前或手术后给予时，发现预后并没有差异；C组中23%的患者出现病理学完全应答(pCR)，有pCR的患者与没有pCR的患者相比，其无病变生存得到改善；A组与B组和C组相比，3~4级心脏毒性的发生率没有差异。这些数据证实结合紫杉醇作为辅助治疗组成部分能降低可手术乳腺癌的复发危险。
内分泌治疗研究推新出新
乳腺癌的辅助性内分泌治疗历史标准是应用他莫西芬治疗5年。以前的研究证明，超过5年后，再延长他莫西芬治疗，患者临床预后不会得到明显改善。然而新近完成的两项研究提示应用他莫西芬治疗5年后，再使用芳香化酶抑制剂(AIs)可以降低乳腺癌复发。
在一项名为MA17的试验中，完成5年他莫西芬治疗的患者随机接受安慰剂或AIs药物来曲唑(letrozole)治疗。研究发现，来曲唑治疗在这种延长的辅助治疗中沟萌橄侔└捶⒌奈O招悦飨韵陆怠?br> 另一项试验证实了这一观点。奥地利乳腺癌与大肠癌研究组的ABCSG-6a试验有两组。第1组患者接受两年的他莫西芬结合第一代AIs药物氨鲁米特(aminogl-utethimide)治疗，然后单用3年的他莫西芬治疗。第2组患者接受5年的他莫西芬治疗。这两组患者之间的预后没有差异。但是，进一步研究给予经5年治疗没有复发的患者，采用安美达锭(anastrozole)治疗3年，或者不再进一步治疗。结果显示，与没有进一步内分泌治疗相比，采用安美达锭延长治疗的复发危险降低36%；乳腺癌局部和远距离转移事件的发生率也较低。
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与MA17试验相比，ABCSG-6a试验的样本数量虽然较少，但是提供了重要的实证支持在5年的他莫西芬治疗之后应该采用延长AIs辅助治疗。
转移性乳腺癌治疗策略不尽相同
晚期转移性乳腺癌(MBC)的治疗较为困难，治疗的主要目的是缓解症状，延长高质量的生存期。与会专家通过临床研究，在此次会上探讨了乳腺癌化疗的治疗策略。
■联合治疗具有优势
N.Katsumata代表日本临床肿瘤学研究组(JCOG)报告了一项3组试验的研究结果，比较了阿霉素(40毫克/米2)和环磷酰胺(500毫克/米2)(AC)治疗6个疗程；单一制剂紫杉醇(D,60毫克/米2)治疗6个疗程；AC与D交替(AC/D)治疗6个疗程的效果。该试验发现，紫杉醇或交互组的治疗失败中位时间延长了3.5个月。
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S.Chan也报告了一项3组试验的结果，比较紫杉醇(75毫克/米2，每3周一次)与吉西他滨(gemcitabine，1000毫克/米2，1~8天)(DG组)或卡培他滨(cap-ecitabine，1250毫克/米2，每天两次，1~14天)(DC组)。试验发现，前者中位无进展生存改善33%；两组之间的治疗失苤形皇奔浠蛭藿股媸奔涿挥胁钜臁?br>DC组与DG组相比，因不良事件中止治疗的明显多一些(28%与13%)，主要是手足综合征，腹泻或口腔炎。
■分类不同 策略各异
芳香化酶抑制剂(AIs)已经在3种情形中进行了研究：初级治疗，作为他莫西芬的替换治疗选择；作为序贯治疗，在他莫西芬治疗2~3年之后使用；作为延长治疗，在辅助他莫西芬治疗5年之后使用。至今没有数据比较这些策略的不同，因此，最佳的治疗策略仍然未知。
选择最佳治疗策略的一个途径是采用计算机模型，假定不同时间点复发的相对危险，让这些模型预期哪一种策略是最佳的。
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会议上介绍了两种这样的建模研究。美国Dana-Farber研究中心的科研人员更新了他们的模型。研究数据表明，对雌激素受体阳性(ER+)/孕酮受体阴性(PgR-)的肿瘤采用安美达锭比他莫西芬效果更好；与此相反，在ER+/PR+肿瘤患者中，AIs与他莫西芬治疗组效果相似。当应用于建模观察10年的无病变生存预后时，肿瘤不同的分类具有不同的“最佳”治疗策略。对于ER+/PR-肿瘤患者，这些模型预示采用AIs的术前治疗可能是最佳的策略；与此相比，ER+/PR+肿瘤患者采用序贯的治疗策略(2.5年的他莫西芬，随后用AIs)在10年时最佳。
■维持化疗效果需再评价
A.Gennari报告了一项包括3组数据的试验评价紫杉醇作为维持治疗的作用。所有患者接受最大8个疗程的紫杉醇(200毫克/米2，每3周)和表阿霉素(Epirubicin90毫克/米2)；应答或病情稳定的患者随机接受另外8个周期的紫杉醇(175毫克/米2，每3周)；或者不进一步化疗。允许ER+的患者同时接受激素疗法。
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试验发现，接受紫杉醇的患者进展中位时间改善30%，而各组中位无进展生存时间没有明显差异。这一试验的结果与其他评价维持化疗作用的试验结果不一致，但也可能是受到目前应用激素疗法等为诱导治疗的混淆。
辅助靶向治疗改善患者预后
一年前，美国癌症研究所鼓励NSABP与北美乳腺社团集中他们的数据，分析应用曲妥珠单抗(trastuzumab)的NSABPB-31试验和NCCTGN9831试验两项研究结果。这两项研究都应用了4个周期阿霉素加环磷酰胺(AC)，随后采用紫杉醇联合或不联合曲妥珠单抗治疗。
集中数据是一种合理的临床研究工作。人们希望通过集中数据，能够较早发现足够的事件，以便决定辅助曲妥珠单抗治疗是否值得。
这两项试验方法稍有不同。
NSABPB-31试验是对HER-2阳性、淋巴结阳性的可手术乳腺癌患者开放。患者随机接受AC标准剂量4个周期，随后用紫杉醇175毫克/米24个周期(1组)，或者接受同样的化疗方案并增加每周一次曲妥珠单抗，在紫杉醇治疗期间开始应用(2组)。B-31试验后来修改允许每周一次紫杉醇80毫克/米212周作为治疗方法。这一试验的主要终点是生存率。
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NCCTG N9831试验是一项包括3组的研究。患者有高危的淋巴结阴性肿瘤。患者随机接受AC4周期，随后每周一次紫杉醇，共12周(A组)；或相同的化疗，随后给予曲妥珠单抗(B组)；或者相同的化疗，在紫杉醇治疗期间开始使用曲妥珠单抗(C组)。主要研究终点是无病变生存(DFS)。
在两项试验中，C组患者接受了52周的曲妥珠单抗治疗。
来自B-31的1组和NCCTG研究的A组共同特点是在应用AC后再应用紫杉醇，而2组和C组变为则为应用AC后用紫杉醇加曲妥珠单抗。根据这种相似性，报告进行了“曲妥珠单抗：是/否”的集中分析。
研究者之一Ed Romond在大会上介绍了NSABP与组间研究的数据。这两项研究共涉及3351例患者(736例来自B—31，1615例来自
N9831的A组和C组)，数据介绍中位随访时间只有两年。在集中分析中，曲妥珠单抗使肿瘤复发危险降低了55%。尽管随访时间短，但是集中数据提示患者总的生存率得到改善。
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当分别分析B-31和NCCTG试验时，发现与上述结论相似的结果。进一步分析表明对于所有的亚组患者都有这样明显一致的效果。
另一位研究者Edith Perez介绍了从NCCTG获得的经验数据。因为这是分成3组的研究，设计了曲妥珠单抗是否能改善预后、序贯或同时进行曲妥珠单抗治疗是否最佳这两个问题。早期分析的结果是，序贯与同时应用两种方法的治疗分析不足以进行广泛的比较。但是，也有令人激动的发现，即目前的化疗加曲妥珠单抗要比序贯治疗效果更好。
这些发现表明，目前的化疗加曲妥珠单抗要比序贯治疗效果明显要好。根据这一观察所见，在数据公布之后，这一试验的B组治疗患者被通知到C组接受治疗。
余志平 供稿, http://www.100md.com