控制氨甲环酸Z-异构体提高注射液质量
技术支持者：北京佳诚医药有限公司执业药师 杨立新
氨甲环酸(又称止血环酸、凝血酸)氯化钠注射液是近年上市的新制剂，主要用于急性或慢性、局限性或全身性原发性纤维蛋白溶解亢进所致的各种出血，以及富有纤溶酶原激活物脏器的外伤或手术出血。但是在其制备过程中易产生乳光，导致澄明度不合格。国外药典对氨甲环酸原料中Z-异构体规定了限度(大多为0.5%)。佳诚医药公司的技术人员对不同厂家的氨甲环酸原料进行研究后发现，通过控制重金属离子、pH值、灭菌温度等因素，可使氨甲环酸氯化钠注射液中的Z-异构体的含量在规定的范围内，保证溶液不产生乳光，从而使溶液的澄明度符合要求。控制氨甲环酸原料
技术人员选择了不同厂家的氨甲环酸原料在相同的条件(pH值、灭菌时间、温度、压力等)下进行实验，对原料及注射液中的Z-异构体采用高效液相色谱法进行检测。检测方法为：用硅胶作填充剂，以正己烷-无醇氯仿-冰醋酸(120誜80誜1)为流动相，检测波长为420纳米，流速为1毫升/分钟，理论板数按Z-氨甲环酸峰计算应不低于2000。结果表明，氨甲环酸原料中的Z-异构体对氨甲环酸氯化钠注射液中的Z-异构体产生很大的影响。因此，控制原料中的Z-异构体才能从根本上保证药品的质量。
■pH值应在6.5~7.0之间
我国药典对氨甲环酸注射液的pH值规定为6.0~7.5。佳诚医药公司的技术人员在pH值6.0~7.5之间进行了多组试验。在pH值为6.1、6.3、6.5、7.0、7.5时，Z-异构体的含量分别为0.35%、0.26%、0.15%、0.13%、0.11%。由此可见，随着溶液pH值的升高，Z-异构体的含量降低。因此，在调节pH值时要精确，溶液的pH值最好在6.5~7.0之间。
■115℃灭菌30分钟
氨甲环酸氯化钠注射液灭菌条件的控制非常重要，若控制不好，氨甲环酸氯化钠注射液中的Z-异构体将会明显增加，从而影响澄明度。
在灭菌过程中，首先要控制好灭菌温度，温度过高会使Z-异构体增加，一般应控制在115℃左右。其次，灭菌的时间也不能过长，应在30分钟左右。灭菌结束后要及时冷却，取出产品。
■减少重金属的影响
生产大容量注射液时，配液环节通常在不锈钢罐中进行。经过多次实验，技术人员发现产品易产生乳光、造成质量不合格的原因是氨甲环酸药液与重金属发生络合反应。在配制时，对罐壁与药液间施以微电压，阻止重金属向药液流动，即阻止重金属与药液发生络合反应，可以在一定程度上控制氨甲环酸氯化钠注射液中Z-异构体的产生，确保产品质量稳定。
另外，由于氨甲环酸的制备过程中有氧化-还原反应，需用重金属离子作为催化剂，所以，在原料合成时应注意控制重金属离子，以减少Z-异构体的产生。, http://www.100md.com
氨甲环酸(又称止血环酸、凝血酸)氯化钠注射液是近年上市的新制剂，主要用于急性或慢性、局限性或全身性原发性纤维蛋白溶解亢进所致的各种出血，以及富有纤溶酶原激活物脏器的外伤或手术出血。但是在其制备过程中易产生乳光，导致澄明度不合格。国外药典对氨甲环酸原料中Z-异构体规定了限度(大多为0.5%)。佳诚医药公司的技术人员对不同厂家的氨甲环酸原料进行研究后发现，通过控制重金属离子、pH值、灭菌温度等因素，可使氨甲环酸氯化钠注射液中的Z-异构体的含量在规定的范围内，保证溶液不产生乳光，从而使溶液的澄明度符合要求。控制氨甲环酸原料
技术人员选择了不同厂家的氨甲环酸原料在相同的条件(pH值、灭菌时间、温度、压力等)下进行实验，对原料及注射液中的Z-异构体采用高效液相色谱法进行检测。检测方法为：用硅胶作填充剂，以正己烷-无醇氯仿-冰醋酸(120誜80誜1)为流动相，检测波长为420纳米，流速为1毫升/分钟，理论板数按Z-氨甲环酸峰计算应不低于2000。结果表明，氨甲环酸原料中的Z-异构体对氨甲环酸氯化钠注射液中的Z-异构体产生很大的影响。因此，控制原料中的Z-异构体才能从根本上保证药品的质量。
■pH值应在6.5~7.0之间
我国药典对氨甲环酸注射液的pH值规定为6.0~7.5。佳诚医药公司的技术人员在pH值6.0~7.5之间进行了多组试验。在pH值为6.1、6.3、6.5、7.0、7.5时，Z-异构体的含量分别为0.35%、0.26%、0.15%、0.13%、0.11%。由此可见，随着溶液pH值的升高，Z-异构体的含量降低。因此，在调节pH值时要精确，溶液的pH值最好在6.5~7.0之间。
■115℃灭菌30分钟
氨甲环酸氯化钠注射液灭菌条件的控制非常重要，若控制不好，氨甲环酸氯化钠注射液中的Z-异构体将会明显增加，从而影响澄明度。
在灭菌过程中，首先要控制好灭菌温度，温度过高会使Z-异构体增加，一般应控制在115℃左右。其次，灭菌的时间也不能过长，应在30分钟左右。灭菌结束后要及时冷却，取出产品。
■减少重金属的影响
生产大容量注射液时，配液环节通常在不锈钢罐中进行。经过多次实验，技术人员发现产品易产生乳光、造成质量不合格的原因是氨甲环酸药液与重金属发生络合反应。在配制时，对罐壁与药液间施以微电压，阻止重金属向药液流动，即阻止重金属与药液发生络合反应，可以在一定程度上控制氨甲环酸氯化钠注射液中Z-异构体的产生，确保产品质量稳定。
另外，由于氨甲环酸的制备过程中有氧化-还原反应，需用重金属离子作为催化剂，所以，在原料合成时应注意控制重金属离子，以减少Z-异构体的产生。, http://www.100md.com