类风湿性关节炎的诊治及研究新进展
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在本届EULAR年会中,与类风湿性关节炎(RA)相关的论文达700余篇,内容涉及RA的临床及基础研究,基本上反映了国际上RA研究的动向及进展。以下笔者对有代表性的论文及大会报告进行了总结,供国内同行参考。
RA的诊断和治疗
针对环瓜氨酸多肽(CCP)及其抗体的研究是本次会议的热点之一,许多研究进一步证实了抗CCP抗体在RA诊断和预后评估中的作用。最有意义的发现来自抗CCP抗体的最初研究者荷兰Nijegen大学Venrooij的研究,其结果证明,瓜氨酸化的蛋白如纤维蛋白和波形蛋白可能来源于凋亡或坏死的细胞,并在炎症滑液中测出。这些瓜氨酸化的蛋白并非仅见于RA,也表达于其他疾病的炎症组织,如反应性关节炎的滑膜也可检测到瓜氨酸化的蛋白。但是抗CCP抗体则主要见于RA患者的血清中,在其他关节炎病人很少检测到。这些结果提示,RA病人体内针对瓜氨酸化的蛋白发生了异常的体液免疫反应,其机制有待进一步研究。
瑞典Lund大学医院的Saxne等发现,软骨低聚基质蛋白(COMP)可用来对RA进行预后评估和指导治疗。COMP释放增加是预测发生骨质破坏的重要指标。意大利的Morozzi等检测了43例RA病人接受阿达木单抗(adalimumab)治疗前后血清中抗CCP抗体和COMP的变化,并观察二者与疾病活动性的关系。结果显示,治疗后抗CCP抗体滴度无变化,而COMP水平明显下降,并且与疾病活动评分(DAS)呈正相关,病情缓解者COMP水平降低。研究者认为,COMP可作为预测疾病进展的指标之一。
生物制剂治疗RA仍是目前研究的热点,主要集中在生物制剂的有效性和安全性方面。英国里兹大学的Emery等报告了利妥昔单抗(RTX)治疗活动性RA的有效性和安全性。这是一项双盲、安慰剂对照研究,纳入465例RA病人,分为安慰剂组、RTX 500 mg组和RTX 1000 mg组。治疗24周后的结果显示,两个RTX治疗组的ACR20、ACR50、ACR70的缓解率均高于安慰剂组,RTX 1000 mg组较RTX 500 mg组显示了更高的缓解率。这项研究同时还证明,RTX合并甲氨蝶呤(MTX)治疗RA疗效显著。RTX的耐受性良好,最常见的副作用是病人注射局部的皮肤反应。
瑞典Karolinska医院的学者报告,依那西普(etanercept)和MTX联合治疗较二者分别治疗RA对控制疾病活动更有效。Klareskog等报告了依那西普和MTX联合和分别单独治疗RA的有效性和安全性的3年双盲随机试验结果。研究共纳入682例RA病人,结果显示,依那西普与MTX持续联合治疗3年,未出现明显的新的不良反应。
非类固醇类抗炎药(NSAID)与发生心血管疾病的危险亦是目前关注的热点。美国斯坦福大学医学院的Singh等进行了一项为期6年的大规模临床研究,共随访2356885人-年。结果显示,选择性COX-2抑制剂和非选择性的NSAID均可增加心血管事件的发生率。研究者认为,应主要依据病人有无发生胃肠道和心血管不良反应的危险因素来选择NSAID的剂量和疗程,而不是药物的种类。
基础研究
在本次大会上,有关RA自身抗原、免疫发病机制和易感基因的研究仍是报告最多的领域。法国Rouen大学医院的Goeb等利用基质辅助激光解吸电离-飞行时间(MALDI-TOF)的方法发现,早期RA血清中有3种新的自身抗原,分别为远端上游调控元件结合蛋白(FUSE-BP)1和2以及应激诱导性磷蛋白-1(SIP-1),前二者为c-myc原癌基因转录调节子,后者则为热休克蛋白(HSP)70/90的“编码蛋白”。这3种自身抗原的发现有助于对RA发病机制的认识,但这些抗原与临床的关系仍需进一步研究。
调节性T细胞在RA发病机制中的作用和潜在的治疗作用是本次会议的另一热点内容。美国国立卫生研究院的Valencia 等的研究表明,RA 病人CD4+CD25+调节性T细胞的百分率与正常人无异,但其表达激素诱导的肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族相关基因GITR和IL-6受体增强。与正常对照相比,活动性RA病人的CD4+CD25+调节性T细胞不能抑制CD4+细胞的增殖,说明RA病人体内CD4+CD25+调节性T细胞的抑制功能降低,不能抑制异常的免疫反应,从而导致RA发生。此外,研究还发现,在活动性RA病人,CD4+CD25+调节性T细胞中FoxP3基因表达下降。荷兰Utrecht大学医学中心的Amelsfort等报告,RA病人的CD4+CD25+调节性T细胞可抑制单核细胞活性及TNF-α的产生,从而阻止软骨的破坏。
荷兰莱顿大学医学中心的Wessels等研究了基因与MTX治疗反应的关系后发现,携带亚甲基四氢叶酸酯还原酶(MTHFR)1298AA或MTHFR677CC基因表型的早期RA病人对MTX治疗反应良好。携带还原叶酸盐载体(RFC)80GA或MTHFR1298AA基因亚型的RA病人易发生MTX的不良反应,尤其是胃肠道症状。研究者认为,检测RFC和MTFR基因亚型可预测哪些RA病人更适合MTX治疗。
此外,有关MMP2基因启动子的多态性(-1575G/A、-1306C/T、-790T/G、 -735C/T)与RA的关系亦有报告。不少学者还对RA病人的心理、教育、社会等问题进行了研究,这些工作均将对RA的认识及系统的正确治疗产生重要的影响。, http://www.100md.com