展示COPD治疗临床研究进展——美国胸科学会2005国际会议聚焦
美国胸科学会2005国际会议于5月20~25日在加州圣地亚哥举行。会议交流了胸科疾病临床研究的最新进展。其中关于慢性阻塞性肺病(COPD)的药物治疗临床研究报告较多，显示COPD治疗正受到医学专家们的充分重视。
抗炎治疗具有重要作用
COPD与肺对泻ξ⒘；蚱宀斐Q字⒎从τ泄亍OPD中的慢性炎症见于整个气道、实质和肺血管系统。与哮喘不同，COPD中的炎症以嗜曙红细胞炎症为主，特点为肺泡巨噬细胞、中性粒细胞与细胞毒素性T淋巴细胞数量增加；多种炎症介质，例如白介素(IL)—8、白三烯素B4与肿瘤坏死因子(TNF)α释放增加；系统炎症标记物，例如C反应蛋白在COPD患者中可能也升高。COPD中的慢性炎症导致小气道固定性狭窄(慢性支气管炎)和肺泡阻塞(肺气肿)。此外，COPD小气道炎症的范围与气道壁厚度和疾病严重程度相关。因此，抗炎治疗在COPD的治疗中具有重要作用。
■吸入性皮质类固醇抗炎作用得到验证
, 百拇医药
吸入性皮质类固醇(ICS)对COPD的抗炎作用此前仍然存在争议。在早期研究中，虽然这些制剂对关键性的炎症趋化因子例如IL—8、TNF—α和基质金属蛋白酶的作用很小，但是人们推测，氧化应激可能影响COPD患者对ICS的应答，因为它可引起组蛋白乙酰基转移酶(HDAC—2)失活，这种酶是皮质类固醇发挥抗炎作用所必需的。日益增加的证据表明，ICS可能对唾液、肺泡灌洗(BAL)和支气管活检中的炎症标记物有明显作用。在COPD患者中，应用高剂量ICS能减少炎症的系统标记物，例如C反应蛋白和IL—6。
当与长效β受体激动剂(LABAs)，例如沙美特罗(salmeterol)或福莫特罗(formoterol)联合应用时，ICS的抗炎作用更加明显。这可以解释LABAs为什么对糖皮质激素受体核转位有明显作用。在此次会议上有学者发表了一项大型的、为期3个月的双盲研究。在这一研究中，COPD患者接受活检后，随机接受安慰剂(67人)或氟替卡松丙酸酯-沙美特罗联合治疗(73人)。在治疗12周之后进行第二次活检。结果发现，联合治疗组患者的气道组织CD8+细胞和唾液中性粒细胞明显减少，但是气道的CD68+细胞没有变化。此外，与安慰剂相比，联合治疗通过减少TNF—αmRNA+与干扰素γ细胞而改变炎症前基因表达。采用丙酸氟替卡松-沙美特罗联合治疗也能明显减少痰液总的嗜曙红细胞数量；肥大细胞也有降低的趋向，这对阻止COPD病情恶化具有积极效果。
, 百拇医药
与会者认为，气道炎症在决定COPD的病情和长期进展中起主要作用。ICS对COPD患者的临床终点有积极的影响，例如减轻恶化，改善健康状态。ICS当与长效β受体激动剂联合应用时，生理与临床效益更加明显。除了肺功能改善、健康状态提高和恶化减轻以外，最近的研究表明，这种联合治疗对COPD患者生存具有潜在效果。此外，根据最近完成的试验结果，这种联合治疗已显示出对减轻气道炎症细胞有明显作用。
■吸入性皮质类固醇正在广泛应用
对于40%以上的COPD患者，医生都会开处方使用ICS。基于循证医学指南提示，ICS对病情严重以及反复恶化的患者具有明显作用；在一些短期(6个月~1年)研究中，ICS显示能改善肺功能。
ICS对生理终点的作用尽管存在争议，但是一般都认为ICS对COPD患者的临床终点具有积极影响。一些研究已表明，应用ICS确实能降低COPD患者病情恶化的危险。例如，在ISOLDE试验中，采用丙酸氟替卡松与安慰剂相比，患者病情中位恶化率降低25%，同时患者健康状况衰退明显减轻。此外，这些作用在严重的气道受限患者中可能更为明显。最近ATS/欧洲呼吸学会(ERS)指南推荐在单用支气管扩张剂后症状仍持续的患者联合应用ICS与长效β受体激动剂。ICS从COPD患者中撤退可引起病情更加迅速发作，反复恶化增加，与健康相关的生活质量明显减退。一项最近的荟萃分析表明，应用ICS可以使相关的恶化危险降低30%。
, 百拇医药
如上所述，ICS与LABA联合产生的生理与临床数据要比任一药物的单独使用更加有效。新近有资料表明，采用丙酸氟替卡松-沙美特罗联合短期治疗要比舒喘灵(沙丁胺醇)和异丙托溴铵联用能更有效地改善肺功能和症状。
在一项关键性的研究中，Calverley与同事报告，采用沙美特罗-丙酸氟替卡松联合治疗12个月与安慰剂或任一药物单独使用相比，能明显改善患者治疗前一秒用力呼气量(FEV1)。联合治疗还观察到患者健康状态明显改善，每天的症状明显减轻，从而使恶化明显减轻。其他研究表明，采用布地奈德+福莫特罗联合治疗，可以改善患者的生活质量。
COPD治疗一个十分重要的目标是降低死亡率。最近，在英国的一项大型研究中，Soriano等人指出，采用丙酸氟替卡松-沙美特罗联合治疗或者单用丙酸氟替卡松治疗3年以上的患者可能有生存优势。Sin等人介绍的数据表明采用ICS与安慰剂相比，所有原因的患者死亡率都明显降低。在女性，原先的吸烟者和基线应用支气管扩张剂后FEV1试戒烟所面临的某些独特问题有关。包括体重增加、紧张以及随月经生理周期而变化的易激性。对于戒烟，女性要比男性认识有更多的阻碍，在卵泡期而不是后面的黄体期(经前期)，可能会发生放弃戒烟的努力。安非它酮能减轻戒烟所带来的体重增加，但是，其效益时间短暂。一旦为期两周的药物疗程完成后，治疗者体重便会开始增加。参与肺健康研究的妇女体重增加要多于戒烟的男性。
, 百拇医药
尽管妇女戒烟面临着的更大障碍，但是她们持续戒烟能获得更大的益处。Connett与合作者介绍，在肺健康研究参与人员中间，女性持续戒烟者与男性相比有更大的初始FEV1升高和年龄相关性FEV1降低减缓。
■女性对喷雾吸入治疗更不敏感
目前大多数治疗COPD的药物都是经吸入途径给予的。已有报告，采用定量喷雾吸入器技术对男女效果都差，而女性比男性效果更差。Goodman和合作者评价了59例患者，所有吸入器使用者只有25%符合可接受的标准。但是，当吸入器可接受性经性别分层时，只有4%的女性和43%的男性吸入器使用者符合可接受性。
■男性患者从肺功能康复中受益
研究表明，男性患者可从更长期的康复计划中受益，而女性则没有。在一项有118例患者参与的研究中，从康复计划获得的益处——采用慢性支气管炎呼吸调查表(CRQ)测量——男性在3个月时改善，在18个月时更加明显；而女性仅在3个月出现改善，在18个月时则维持不变而没有进一步改善。
余志平 编译, http://www.100md.com
抗炎治疗具有重要作用
COPD与肺对泻ξ⒘；蚱宀斐Q字⒎从τ泄亍OPD中的慢性炎症见于整个气道、实质和肺血管系统。与哮喘不同，COPD中的炎症以嗜曙红细胞炎症为主，特点为肺泡巨噬细胞、中性粒细胞与细胞毒素性T淋巴细胞数量增加；多种炎症介质，例如白介素(IL)—8、白三烯素B4与肿瘤坏死因子(TNF)α释放增加；系统炎症标记物，例如C反应蛋白在COPD患者中可能也升高。COPD中的慢性炎症导致小气道固定性狭窄(慢性支气管炎)和肺泡阻塞(肺气肿)。此外，COPD小气道炎症的范围与气道壁厚度和疾病严重程度相关。因此，抗炎治疗在COPD的治疗中具有重要作用。
■吸入性皮质类固醇抗炎作用得到验证
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吸入性皮质类固醇(ICS)对COPD的抗炎作用此前仍然存在争议。在早期研究中，虽然这些制剂对关键性的炎症趋化因子例如IL—8、TNF—α和基质金属蛋白酶的作用很小，但是人们推测，氧化应激可能影响COPD患者对ICS的应答，因为它可引起组蛋白乙酰基转移酶(HDAC—2)失活，这种酶是皮质类固醇发挥抗炎作用所必需的。日益增加的证据表明，ICS可能对唾液、肺泡灌洗(BAL)和支气管活检中的炎症标记物有明显作用。在COPD患者中，应用高剂量ICS能减少炎症的系统标记物，例如C反应蛋白和IL—6。
当与长效β受体激动剂(LABAs)，例如沙美特罗(salmeterol)或福莫特罗(formoterol)联合应用时，ICS的抗炎作用更加明显。这可以解释LABAs为什么对糖皮质激素受体核转位有明显作用。在此次会议上有学者发表了一项大型的、为期3个月的双盲研究。在这一研究中，COPD患者接受活检后，随机接受安慰剂(67人)或氟替卡松丙酸酯-沙美特罗联合治疗(73人)。在治疗12周之后进行第二次活检。结果发现，联合治疗组患者的气道组织CD8+细胞和唾液中性粒细胞明显减少，但是气道的CD68+细胞没有变化。此外，与安慰剂相比，联合治疗通过减少TNF—αmRNA+与干扰素γ细胞而改变炎症前基因表达。采用丙酸氟替卡松-沙美特罗联合治疗也能明显减少痰液总的嗜曙红细胞数量；肥大细胞也有降低的趋向，这对阻止COPD病情恶化具有积极效果。
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与会者认为，气道炎症在决定COPD的病情和长期进展中起主要作用。ICS对COPD患者的临床终点有积极的影响，例如减轻恶化，改善健康状态。ICS当与长效β受体激动剂联合应用时，生理与临床效益更加明显。除了肺功能改善、健康状态提高和恶化减轻以外，最近的研究表明，这种联合治疗对COPD患者生存具有潜在效果。此外，根据最近完成的试验结果，这种联合治疗已显示出对减轻气道炎症细胞有明显作用。
■吸入性皮质类固醇正在广泛应用
对于40%以上的COPD患者，医生都会开处方使用ICS。基于循证医学指南提示，ICS对病情严重以及反复恶化的患者具有明显作用；在一些短期(6个月~1年)研究中，ICS显示能改善肺功能。
ICS对生理终点的作用尽管存在争议，但是一般都认为ICS对COPD患者的临床终点具有积极影响。一些研究已表明，应用ICS确实能降低COPD患者病情恶化的危险。例如，在ISOLDE试验中，采用丙酸氟替卡松与安慰剂相比，患者病情中位恶化率降低25%，同时患者健康状况衰退明显减轻。此外，这些作用在严重的气道受限患者中可能更为明显。最近ATS/欧洲呼吸学会(ERS)指南推荐在单用支气管扩张剂后症状仍持续的患者联合应用ICS与长效β受体激动剂。ICS从COPD患者中撤退可引起病情更加迅速发作，反复恶化增加，与健康相关的生活质量明显减退。一项最近的荟萃分析表明，应用ICS可以使相关的恶化危险降低30%。
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如上所述，ICS与LABA联合产生的生理与临床数据要比任一药物的单独使用更加有效。新近有资料表明，采用丙酸氟替卡松-沙美特罗联合短期治疗要比舒喘灵(沙丁胺醇)和异丙托溴铵联用能更有效地改善肺功能和症状。
在一项关键性的研究中，Calverley与同事报告，采用沙美特罗-丙酸氟替卡松联合治疗12个月与安慰剂或任一药物单独使用相比，能明显改善患者治疗前一秒用力呼气量(FEV1)。联合治疗还观察到患者健康状态明显改善，每天的症状明显减轻，从而使恶化明显减轻。其他研究表明，采用布地奈德+福莫特罗联合治疗，可以改善患者的生活质量。
COPD治疗一个十分重要的目标是降低死亡率。最近，在英国的一项大型研究中，Soriano等人指出，采用丙酸氟替卡松-沙美特罗联合治疗或者单用丙酸氟替卡松治疗3年以上的患者可能有生存优势。Sin等人介绍的数据表明采用ICS与安慰剂相比，所有原因的患者死亡率都明显降低。在女性，原先的吸烟者和基线应用支气管扩张剂后FEV1试戒烟所面临的某些独特问题有关。包括体重增加、紧张以及随月经生理周期而变化的易激性。对于戒烟，女性要比男性认识有更多的阻碍，在卵泡期而不是后面的黄体期(经前期)，可能会发生放弃戒烟的努力。安非它酮能减轻戒烟所带来的体重增加，但是，其效益时间短暂。一旦为期两周的药物疗程完成后，治疗者体重便会开始增加。参与肺健康研究的妇女体重增加要多于戒烟的男性。
, 百拇医药
尽管妇女戒烟面临着的更大障碍，但是她们持续戒烟能获得更大的益处。Connett与合作者介绍，在肺健康研究参与人员中间，女性持续戒烟者与男性相比有更大的初始FEV1升高和年龄相关性FEV1降低减缓。
■女性对喷雾吸入治疗更不敏感
目前大多数治疗COPD的药物都是经吸入途径给予的。已有报告，采用定量喷雾吸入器技术对男女效果都差，而女性比男性效果更差。Goodman和合作者评价了59例患者，所有吸入器使用者只有25%符合可接受的标准。但是，当吸入器可接受性经性别分层时，只有4%的女性和43%的男性吸入器使用者符合可接受性。
■男性患者从肺功能康复中受益
研究表明，男性患者可从更长期的康复计划中受益，而女性则没有。在一项有118例患者参与的研究中，从康复计划获得的益处——采用慢性支气管炎呼吸调查表(CRQ)测量——男性在3个月时改善，在18个月时更加明显；而女性仅在3个月出现改善，在18个月时则维持不变而没有进一步改善。
余志平 编译, http://www.100md.com