走向科学的前沿——“证”的研究的现代契机
对自15世纪下半叶以来科学思想和科学方法论的回顾中可以看出，还原论是研究存在的科学，而涌现论则是生成的观点。因此，科学的态度是把还原论和整体论结合起来，系统生物学理论和分子生物学相结合，以及数学建模的方法是生命科学研究的新趋势。“证”的研究正好可以与处于科学前沿⒆酆铣潭群芮康?br>系统生物学理论相结合。将几十年来用还原论方法在分子水平的研究成果用生物数学方法进行系统整合，将再次把“证”的研究推向科学前沿。
中医学根源于华夏文明，是中国固有的传统医学，由于中国历史悠久，文化深厚，所培养形成的医学既深且博，独成体系。中医学对世界医学发展做出最独特的贡献，是建立了这个完整理论体系的认知方法，其中有两个最突出的核心，即整体观念和辨证论治。整体观念认为人体是以五脏为中心，通过经络和精、气、血、津液把全身组织器官联系在一起，成为统一的整体来维持生命活动。整体观还体现在将人与自然界及周围环境也视为一个整体，所谓“人与天地相应也”、“天人合一”，关注人与自然的和谐。辨证论治是又一特点，“证”是综合了产生病变的各方面(包括当时的气候和环境情况)因素和条件，结合个体的体质，然后做出判断。辨证论治和整体观念是密切不可分，即使是一个局部的病变，都要结合全身情况来考虑，始终从个体变化的角度来分析。中医就是擅长于个体化的治疗。
, 百拇医药
现在及以往对中医理论及实践的研究都是按照西医的还原论思维方法，从整体到器官、组织、细胞，不断细分到分子生物学，无法顾及到整体。还有一个西医的思维方法是采用现代科学计量统计的方法，从一部分样本中统计出数据，抽取共性，认为此共性代表总体的共性，就用于群体的治疗和研究，从而忽略了病人的个体差异。恰恰是这两种西医思维对中医的研究方法成为发扬中医精华的瓶颈。
中医药学本来就是先进的系统生命科学认知体系，“证”的研究正好可以和这个处于科学前沿、综合程度很强的系统生物学理论相结合，同时也是生命科学和临床医学相结合。这呛蠡蜃槭贝钪匾难芯糠较蛑唬佣选爸ぁ?br>的研究再次推向科学发展的前沿。
(一)
“证”是辨证论治的起点和核心。证是指在疾病的发生、发展过程中一组具有内在联系的、能够反映疾病过程在某一阶段的病理病机，是机体对致病因素作出反应的一种功能状态。由于辨证是由外揣内，在具体运用上受到医患双方主观因素的影响，难以客观化和量化，所以必须进行“证”的内涵研究。我们在“肾”本质的研究中，借鉴了Basedovsky1977年提出的“神经内分泌免疫网络”学说，这一学说的核心是神经、内分泌、免疫3个系统已不是过去认为的彼此不相干，各司其功能，各行其职，而是构成了一个完整的网络系统，这是现代医学从局部观点到整体观念的一大发展和进步。但当时整个现代科学和现代医学还是被还原论的思维方法所笼罩着，我们对与“肾虚证”相对应的下丘脑-垂体-靶腺轴的研究仍循着还原论的思路不断往下细分，一直研究到分子生物学水平，即基因的调控，找到了大量与“肾虚证”相关的活性物质及其相互作用的证据。但这只是“证明性的研究”，未能将“肾虚证”的外象与内涵从整体上统一起来。现在系统科学和系统生物学的崛起，才给“证”的整体观念和个体化的研究带来了机遇，当然，没有以往大量而扎实的奠基性工作为基础，系统生物学失去整合的对象(生物体内大大小小有机联系的活性物质)，亦将成为空架子。要实现这外象与内涵的统一，对证加以量化，由此定出生物数学诊断标准，就必须要以系统生物学的理论和方法来引领，并且必须与系统生物学和分子生物学相结合。
, http://www.100md.com
(二)
最近一期《科学》杂志在线刊登题翱蒲У南乱徊ㄈ瘸薄钡奶丶慵?br>该刊2003年2月以来发表的关于生物数学的文章，从概念、发展方向和人才培养等方面详尽介绍了21世纪科学热点之一——生物数学。由于生命现象复杂，生物数学模型能定量的描述生命物质运动的过程，解决复杂的生物学问题。马克思当年说过:“一门科学只有当它充分利用了数学之后，才能成为一门精确的科学”，中医学和生命科学当然不能例外，只有更多的借助数学的威力，才有可能进入更高的境界。
每一个证候都有其外象(外候)与内涵，外候是用四诊——望、闻、问、切所获得的信息进行整理而得，但很难量化，即使用流行病学方法加以演释，亦是靠专家的经验打分，最多亦只是半定量。因此用生物数学方法将外候与内涵有机地整合起来，就能贯彻系统生物学和分子生物学相结合的思路。《内经》有一段对“肾气”的经典描述，即女子以七、男子以八为基数，随着年龄的成倍增长，从生长、发育、壮盛以至衰老这样一条曲线是代表肾气由盛至衰的过程。“肾虚证”是根据中医理论在临床宏观层面辨证的结果，它是机体随年龄的增长，体内各种功能衰退在宏观层面的表现，因此“肾虚辨证标准”带有明显的年龄依赖特征。
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当然肾虚与衰老之间不能划等号，人体在衰老时除了有腰脊酸痛、胫酸膝软、耳鸣耳聋、发脱齿摇、尿有余沥、性功能减退等这些肾虚的外候，还可能因后天环境因素所造成的脾虚，或肾气虚衰导致的挟瘀证候。但肾为先天之本，与生长发育衰老的生命规律相关，故衰老应该是肾虚证的内涵。
中医学的各证候是机体不同的功能态，该功能态由一系列基因的表达所赋予，并被这一系列基因表达所标识，也即证候的研究可以落实在基因表达谱上。我们利用符合生理性肾虚证的自然衰老大鼠模型(26月龄)，并用中药淫羊藿总黄酮(EF)、补肾复方、活血复方分别进行干预，摘取大鼠下丘脑、垂体、肾上腺、脾淋巴细胞，采用美国Affymet rix Co.的大鼠基因芯片，研究衰老大鼠下丘脑-垂体-肾上腺-胸腺(HPAT)轴的基因表达谱以及药物干预的基因表达差异谱。研究结果提示，在“肾虚证”状态时，HPAT轴上出现了众多分子网络调控规律，表现为EF上调多种神经递质受体的表达，通过神经-内分泌-免疫网络的下行通路激活神经内分泌和免疫系统。EF还通过生长激素轴、性腺轴、淋巴细胞凋亡3个方面的网络机制发挥分子网络效应。EF在淋巴细胞凋亡和增殖的网络机制中重塑凋亡相关基因及增殖相关基因的良性平衡。
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由此我们提出“证”的新概念:“证是一种有机综合的功能态，由一个调控中心及其所属众多分子网络所构成，作为对外界反应与自我调节的基础”，补肾中药可以对此进行调整。正如美国加州理工学院新近创造了一种“基因调控网络”模型，以此可以解释海胆的胚胎发育不是单个基因，而是一种基因网络式的调控。这一原理同样适用于人类在发育或衰老时无数种不同类型细胞的调控方式和规律，也间接佐证了我们对“肾虚证”(衰老)提出的分子网络调控概念。
40多年“肾虚证”的研究已逐渐向微观层面发展，揭示了“肾虚证”的内涵，并明确了许多可定量的标志性指标。当这些标志性指标尚未被整合时，它难以客观地反映“肾虚证”的整体情况。根据现代生物数学的观点，在生命科学中存在大量的非线性现象，用类似人脑辨析思维的“神经网络”以及非线性动力学为主的理论和方法，建立数学模型有助于寻找生命科学内非线性现象的规律。我们打算在对不同年龄段慕】等撕筒煌铝涞拇笫蠼泻旯酆臀⒐奂觳夥治龊螅τ?br>“神经网络”、非线性动力学为主的理论和方法建立“肾虚证”数学模型，来寻找“肾虚”过程的规律。企望用系统生物学思维和方法去探索用还原论思维和方法所不能发现的新东西。
(沈自尹)
作者简介：
沈自尹，现任复旦大学医学院(原上海医科大学)中西医结合研究所名誉所长、中西医结合博士后流动站站长、《中国中西医结合杂志》副主编等。沈自尹1952年毕业于上海第一医学院医疗系。1955年师从上海著名中医姜春华教授，系统学习中医经典著作和临诊，并应用现代科学方法继承发扬中医药学。因成绩显著，于1959年获卫生部颁发金质奖章。1997年当选为中国科学院院士。沈自尹从事中西医结合研究40余年，首次在国际上证实肾阳虚证有特定的物质基础，并将主要调节枢纽定位在下丘脑。, http://www.100md.com
中医学根源于华夏文明，是中国固有的传统医学，由于中国历史悠久，文化深厚，所培养形成的医学既深且博，独成体系。中医学对世界医学发展做出最独特的贡献，是建立了这个完整理论体系的认知方法，其中有两个最突出的核心，即整体观念和辨证论治。整体观念认为人体是以五脏为中心，通过经络和精、气、血、津液把全身组织器官联系在一起，成为统一的整体来维持生命活动。整体观还体现在将人与自然界及周围环境也视为一个整体，所谓“人与天地相应也”、“天人合一”，关注人与自然的和谐。辨证论治是又一特点，“证”是综合了产生病变的各方面(包括当时的气候和环境情况)因素和条件，结合个体的体质，然后做出判断。辨证论治和整体观念是密切不可分，即使是一个局部的病变，都要结合全身情况来考虑，始终从个体变化的角度来分析。中医就是擅长于个体化的治疗。
, 百拇医药
现在及以往对中医理论及实践的研究都是按照西医的还原论思维方法，从整体到器官、组织、细胞，不断细分到分子生物学，无法顾及到整体。还有一个西医的思维方法是采用现代科学计量统计的方法，从一部分样本中统计出数据，抽取共性，认为此共性代表总体的共性，就用于群体的治疗和研究，从而忽略了病人的个体差异。恰恰是这两种西医思维对中医的研究方法成为发扬中医精华的瓶颈。
中医药学本来就是先进的系统生命科学认知体系，“证”的研究正好可以和这个处于科学前沿、综合程度很强的系统生物学理论相结合，同时也是生命科学和临床医学相结合。这呛蠡蜃槭贝钪匾难芯糠较蛑唬佣选爸ぁ?br>的研究再次推向科学发展的前沿。
(一)
“证”是辨证论治的起点和核心。证是指在疾病的发生、发展过程中一组具有内在联系的、能够反映疾病过程在某一阶段的病理病机，是机体对致病因素作出反应的一种功能状态。由于辨证是由外揣内，在具体运用上受到医患双方主观因素的影响，难以客观化和量化，所以必须进行“证”的内涵研究。我们在“肾”本质的研究中，借鉴了Basedovsky1977年提出的“神经内分泌免疫网络”学说，这一学说的核心是神经、内分泌、免疫3个系统已不是过去认为的彼此不相干，各司其功能，各行其职，而是构成了一个完整的网络系统，这是现代医学从局部观点到整体观念的一大发展和进步。但当时整个现代科学和现代医学还是被还原论的思维方法所笼罩着，我们对与“肾虚证”相对应的下丘脑-垂体-靶腺轴的研究仍循着还原论的思路不断往下细分，一直研究到分子生物学水平，即基因的调控，找到了大量与“肾虚证”相关的活性物质及其相互作用的证据。但这只是“证明性的研究”，未能将“肾虚证”的外象与内涵从整体上统一起来。现在系统科学和系统生物学的崛起，才给“证”的整体观念和个体化的研究带来了机遇，当然，没有以往大量而扎实的奠基性工作为基础，系统生物学失去整合的对象(生物体内大大小小有机联系的活性物质)，亦将成为空架子。要实现这外象与内涵的统一，对证加以量化，由此定出生物数学诊断标准，就必须要以系统生物学的理论和方法来引领，并且必须与系统生物学和分子生物学相结合。
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(二)
最近一期《科学》杂志在线刊登题翱蒲У南乱徊ㄈ瘸薄钡奶丶慵?br>该刊2003年2月以来发表的关于生物数学的文章，从概念、发展方向和人才培养等方面详尽介绍了21世纪科学热点之一——生物数学。由于生命现象复杂，生物数学模型能定量的描述生命物质运动的过程，解决复杂的生物学问题。马克思当年说过:“一门科学只有当它充分利用了数学之后，才能成为一门精确的科学”，中医学和生命科学当然不能例外，只有更多的借助数学的威力，才有可能进入更高的境界。
每一个证候都有其外象(外候)与内涵，外候是用四诊——望、闻、问、切所获得的信息进行整理而得，但很难量化，即使用流行病学方法加以演释，亦是靠专家的经验打分，最多亦只是半定量。因此用生物数学方法将外候与内涵有机地整合起来，就能贯彻系统生物学和分子生物学相结合的思路。《内经》有一段对“肾气”的经典描述，即女子以七、男子以八为基数，随着年龄的成倍增长，从生长、发育、壮盛以至衰老这样一条曲线是代表肾气由盛至衰的过程。“肾虚证”是根据中医理论在临床宏观层面辨证的结果，它是机体随年龄的增长，体内各种功能衰退在宏观层面的表现，因此“肾虚辨证标准”带有明显的年龄依赖特征。
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当然肾虚与衰老之间不能划等号，人体在衰老时除了有腰脊酸痛、胫酸膝软、耳鸣耳聋、发脱齿摇、尿有余沥、性功能减退等这些肾虚的外候，还可能因后天环境因素所造成的脾虚，或肾气虚衰导致的挟瘀证候。但肾为先天之本，与生长发育衰老的生命规律相关，故衰老应该是肾虚证的内涵。
中医学的各证候是机体不同的功能态，该功能态由一系列基因的表达所赋予，并被这一系列基因表达所标识，也即证候的研究可以落实在基因表达谱上。我们利用符合生理性肾虚证的自然衰老大鼠模型(26月龄)，并用中药淫羊藿总黄酮(EF)、补肾复方、活血复方分别进行干预，摘取大鼠下丘脑、垂体、肾上腺、脾淋巴细胞，采用美国Affymet rix Co.的大鼠基因芯片，研究衰老大鼠下丘脑-垂体-肾上腺-胸腺(HPAT)轴的基因表达谱以及药物干预的基因表达差异谱。研究结果提示，在“肾虚证”状态时，HPAT轴上出现了众多分子网络调控规律，表现为EF上调多种神经递质受体的表达，通过神经-内分泌-免疫网络的下行通路激活神经内分泌和免疫系统。EF还通过生长激素轴、性腺轴、淋巴细胞凋亡3个方面的网络机制发挥分子网络效应。EF在淋巴细胞凋亡和增殖的网络机制中重塑凋亡相关基因及增殖相关基因的良性平衡。
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由此我们提出“证”的新概念:“证是一种有机综合的功能态，由一个调控中心及其所属众多分子网络所构成，作为对外界反应与自我调节的基础”，补肾中药可以对此进行调整。正如美国加州理工学院新近创造了一种“基因调控网络”模型，以此可以解释海胆的胚胎发育不是单个基因，而是一种基因网络式的调控。这一原理同样适用于人类在发育或衰老时无数种不同类型细胞的调控方式和规律，也间接佐证了我们对“肾虚证”(衰老)提出的分子网络调控概念。
40多年“肾虚证”的研究已逐渐向微观层面发展，揭示了“肾虚证”的内涵，并明确了许多可定量的标志性指标。当这些标志性指标尚未被整合时，它难以客观地反映“肾虚证”的整体情况。根据现代生物数学的观点，在生命科学中存在大量的非线性现象，用类似人脑辨析思维的“神经网络”以及非线性动力学为主的理论和方法，建立数学模型有助于寻找生命科学内非线性现象的规律。我们打算在对不同年龄段慕】等撕筒煌铝涞拇笫蠼泻旯酆臀⒐奂觳夥治龊螅τ?br>“神经网络”、非线性动力学为主的理论和方法建立“肾虚证”数学模型，来寻找“肾虚”过程的规律。企望用系统生物学思维和方法去探索用还原论思维和方法所不能发现的新东西。
(沈自尹)
作者简介：
沈自尹，现任复旦大学医学院(原上海医科大学)中西医结合研究所名誉所长、中西医结合博士后流动站站长、《中国中西医结合杂志》副主编等。沈自尹1952年毕业于上海第一医学院医疗系。1955年师从上海著名中医姜春华教授，系统学习中医经典著作和临诊，并应用现代科学方法继承发扬中医药学。因成绩显著，于1959年获卫生部颁发金质奖章。1997年当选为中国科学院院士。沈自尹从事中西医结合研究40余年，首次在国际上证实肾阳虚证有特定的物质基础，并将主要调节枢纽定位在下丘脑。, http://www.100md.com