重视释放度研究 切实控制缓、控释制剂质量
近年来，随着制剂技术的不断发展及创新，缓、控释制剂的研究越发深入，相应地缓、控释制剂的注册申请量也呈现增加状态。释放度研究不仅可为最终确立质量标准提供重要的技术依据，同时其研究结果也可为处方设计、生产控制及临床用药提供提示性信息。国家食品药品监督管理局药品审评中心的有关人士在本文中系统地阐述了释放度研究中应考虑的诸多方面，并建议通过对药物释放行为的研究，对释药机制做一定的探讨，以便了解控制药物释放行为的关键因素，在生产中重点控制。
——编者按
缓、控释制剂相对于普通制剂而言，在安全、有效性方面具有一定的优点，例如可以延缓药物释放而减少给药次数，减小药物浓度波动从而降低毒、副作用。由于大多数口服缓、控释制剂在胃肠道的释放吸收行为是主要的限速步骤，故对缓、控释制剂进行体外释放度研究，无论是从前期产品的处方工艺研究，还是在最终产品的内在质量控制方面，都具有重要意义。
■释放条件的选择
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释放度系指一定剂型的药物在规定溶剂中释放的速度和程度。制剂的释放行为受其自身因素和外界因素的影响。自身因素包括药物自身的特点(晶型、粒径等)、辅料特点(种类、用量、质量)、制剂生产过程(原辅料混合过程、制粒干燥过程、压片过程)等。外界因素系指释放度测定条件。释放条件的选择合适与否，密切关系到最终确定的质量标准能否切实控制产品质量。
释放度检查方法确定的总体原则是：首先释放条件应该具有一定区分能力，能够区分由于生产中关键参数改变(如控制释放行为的关键辅料的用量改变等)可能导致生物利用度不同的产品，但又不能过于敏感，以致任何微小的变化均被视为不同；其次，所建立的方法应该比较稳定，能够准确、客观地反映产品的释放情况。研究过程中，结合考虑各种外界条件对释放行为的影响，通常需对释放介质、转速、仪器进行详细考察。
释放介质：释放介质的选择依赖于药物的理化性质(溶解性、稳定性、油水分配系数等)、生物学性质(吸收部位等)及口服后可能遇到的生理环境。在研究过程中，一般推荐选用水性介质，溶出介质的体积需使药物符合漏槽条件，通常选用500、900、1000毫升。
, 百拇医药
由于不同pH值下药物的溶解度、控制药物释放行为的关键辅料的水化、溶胀、溶蚀速度可能不同，故对不同pH值(模拟胃肠道的生理环境，一般选用pH值1~6.8的释放介质，有些情况下亦可考虑pH值8.0的释放介质)条件下的释放行为进行考察。通常选择类似胃肠液的介质(pH值1.2的人工胃液，pH值4.5、6.8的缓冲液)或脱气后的新鲜蒸馏水。如药物的溶解性很差，也可在其中加入少量的表面活性剂，但必须关注其用量，用量越少越好。根据研究结果，一则可以了解产品对口服后可能遇到的生理环境的敏感性，二则可以通过考察不同处方在以上释放介质中释放行为的差别，选择具有较强区分能力的条件。
为加强方法的区分能力，在保证药物在所选介质中的溶解行为符合漏槽条件的前提下，溶解度不宜过高，必要时需考虑离子强度和表面张力的影响。
转速：迄今，对于转速同胃肠道的运动尚未建立明确的关系。某些制剂在不同转速下的释放行为基本一致，说明产品释放特性受机械外力的影响较小。但大部分制剂在不同转速下的释放行为不同，例如溶蚀型制剂，转速越大，其释放越快，故应考察产品在不同转速下的释放行为。转篮法的常用转速为75~100转/分钟；桨法的常用转速为50~75转/分钟。转速过快,可能会导致对不同制剂释放行为的区分能力较差，所以不推荐首选过高转速。
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仪器装置：对于仪器的选择，需考虑具体的剂型及可能的释药机制。通常建议选择药典中收载的仪器装置。一般情况下，对片剂倾向于选择桨法悍ǘ?br>用于胶囊及可能会漂浮的制剂。如采用其他特殊仪器，需进行充分的验证。
温度：常用释放介质温度为(37.0±0.5)℃。
在以上研究基础上建立的体外释放度检查方法，如未进行体内外相关性的验证，则只能作为控制产品质量的一种手段，不能预测产品在体内的释药行为。因此研究者应该进行一些体内外相关性的研究，以进一步指导处方设计和优化体外释放条件。
■释放度检查方法的验证
释放度检查方法的验证主要包括三个方面：
一是释放条件和释放限度的合理性。对于释放条件的合理性的验证，主要是评判所选定的条件是否能有效区分不同产品的质量，可以通过考察不同处方在不同释放条件下释放行为的差异进行验证。如有些产品的释放行为受压片时压力的影响比较大，则可以通过比较不同压力压制所得产品在所选释放条件下的释放行为是否有差异来判断释放条件的可区分性。如能结合体内研究结果做进一步判定，则更具有说服力。对于释放限度的合理性的验证，一般要根据多批产品的检测结果以及体内研究结果确定。国外在产品研究过程中，通常会对符合质量标准要求的实验室规模样品、临床样品和放大生产规模样品进行生物等效性研究，如结果显示生物等效，则在一定程度上对所确定的体外释放度检查方法的可控性进行了验证。
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二是释放条件的耐受性验证，即需要验证释放条件的微小改变是否会影响产品的释放行为。通常是根据实际操作中可能存在的误差，考察释放介质的体积(±1%)、释放介质的pH值(±0.05)、温度(±0.5℃)以及转速(±5转/分钟)的微小变化对释放行为是否产生影响。如结果显示以上条件的微小变化对产品释放行为有较明显的影响，则说明所用条件的耐受性较差，不适宜于实际操作，应重新修订。
三是释放量测定方法的方法学验证。需要特别强调的是，方法学验证过程中除常规考虑外，还应关注：主药在释放介质中的稳定性；最佳取样量，以保证测定简便，尽量减小误差；滤器的性质，考证有效成分在滤器上是否有吸附。
■释放特性研究
对于产品释放特性的研究，通常需绘制完整的释放曲线。为保证能绘制完整的释放曲线(包括上升及达到平台的阶段)，应选取足够多的取样测试点，通常前期取样点的间隔比较短，后期取样点间隔可相对延长。释放度考察时间要根据制剂释放时间长短不同而异，一般不宜短于给药间隔。
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■质量标准的建立
取样点的设置：通常质量标准中释放度的检查需至少设置3个时间点，以考察药物是否有突释现象，药物是否平稳释放，以及药物是否释放完全。一般而言，第1点为1~2小时，药物释放量介于20%~30%，第2点释放量约为50%，第3点为释放超过80%或药物释放已达到平台期的时间点。根据具体制剂不同的释药时间，可考虑适当增加释药测定点，以保证对产品的释药特性有比较全面的控制。例如美国药典(USP25版)中收载的普萘洛尔缓释胶囊释放度检查中设置了5个取样点：1.5小时(不得超过30%)、4小时(35%~60%)、8小时(55%~80%)、14小时(70%~95%)、24小时(80%~110%)。对于某些产品，如在一个特定时间段内的体外释放行为符合零级释放(例如从4~12小时内每小时释放5%)，质量标准中除以上3个检测点外，尚可增订释药速率指标，即每小时的释放百分率。
释放度限度的确定：应根据临床试验用样品的平均检测结果确定释放度限度。因为临床试验用样品一般为中试规模样品，其体外释放行为一则可以在很大程度上代表产品在放大生产后的行为，二则其体外释放行为得到临床试验的验证，体内安全有效的结果可以支持体外释放限度的合理性。一般规定每个时间点上下浮动范围不得过20%(即±10%)。在某些情况下，如具有充分的理由，偏差浮动至25%以内也可接受；如超过25%的限度，则可能影响到产品的体内行为，建议进行生物等效性试验，以验证上下限之间生物等效。
对于不同厂家研制的同一品种的缓、控释制剂，如产品的释药机制不同，所建立的体外释放度测定方法可能不同，只要所建立的方法能切实控制产品质量，无需强求统一。
国家食品药品监督管理局药品审评中心药学技术评价研究组, 百拇医药
——编者按
缓、控释制剂相对于普通制剂而言，在安全、有效性方面具有一定的优点，例如可以延缓药物释放而减少给药次数，减小药物浓度波动从而降低毒、副作用。由于大多数口服缓、控释制剂在胃肠道的释放吸收行为是主要的限速步骤，故对缓、控释制剂进行体外释放度研究，无论是从前期产品的处方工艺研究，还是在最终产品的内在质量控制方面，都具有重要意义。
■释放条件的选择
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释放度系指一定剂型的药物在规定溶剂中释放的速度和程度。制剂的释放行为受其自身因素和外界因素的影响。自身因素包括药物自身的特点(晶型、粒径等)、辅料特点(种类、用量、质量)、制剂生产过程(原辅料混合过程、制粒干燥过程、压片过程)等。外界因素系指释放度测定条件。释放条件的选择合适与否，密切关系到最终确定的质量标准能否切实控制产品质量。
释放度检查方法确定的总体原则是：首先释放条件应该具有一定区分能力，能够区分由于生产中关键参数改变(如控制释放行为的关键辅料的用量改变等)可能导致生物利用度不同的产品，但又不能过于敏感，以致任何微小的变化均被视为不同；其次，所建立的方法应该比较稳定，能够准确、客观地反映产品的释放情况。研究过程中，结合考虑各种外界条件对释放行为的影响，通常需对释放介质、转速、仪器进行详细考察。
释放介质：释放介质的选择依赖于药物的理化性质(溶解性、稳定性、油水分配系数等)、生物学性质(吸收部位等)及口服后可能遇到的生理环境。在研究过程中，一般推荐选用水性介质，溶出介质的体积需使药物符合漏槽条件，通常选用500、900、1000毫升。
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由于不同pH值下药物的溶解度、控制药物释放行为的关键辅料的水化、溶胀、溶蚀速度可能不同，故对不同pH值(模拟胃肠道的生理环境，一般选用pH值1~6.8的释放介质，有些情况下亦可考虑pH值8.0的释放介质)条件下的释放行为进行考察。通常选择类似胃肠液的介质(pH值1.2的人工胃液，pH值4.5、6.8的缓冲液)或脱气后的新鲜蒸馏水。如药物的溶解性很差，也可在其中加入少量的表面活性剂，但必须关注其用量，用量越少越好。根据研究结果，一则可以了解产品对口服后可能遇到的生理环境的敏感性，二则可以通过考察不同处方在以上释放介质中释放行为的差别，选择具有较强区分能力的条件。
为加强方法的区分能力，在保证药物在所选介质中的溶解行为符合漏槽条件的前提下，溶解度不宜过高，必要时需考虑离子强度和表面张力的影响。
转速：迄今，对于转速同胃肠道的运动尚未建立明确的关系。某些制剂在不同转速下的释放行为基本一致，说明产品释放特性受机械外力的影响较小。但大部分制剂在不同转速下的释放行为不同，例如溶蚀型制剂，转速越大，其释放越快，故应考察产品在不同转速下的释放行为。转篮法的常用转速为75~100转/分钟；桨法的常用转速为50~75转/分钟。转速过快,可能会导致对不同制剂释放行为的区分能力较差，所以不推荐首选过高转速。
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仪器装置：对于仪器的选择，需考虑具体的剂型及可能的释药机制。通常建议选择药典中收载的仪器装置。一般情况下，对片剂倾向于选择桨法悍ǘ?br>用于胶囊及可能会漂浮的制剂。如采用其他特殊仪器，需进行充分的验证。
温度：常用释放介质温度为(37.0±0.5)℃。
在以上研究基础上建立的体外释放度检查方法，如未进行体内外相关性的验证，则只能作为控制产品质量的一种手段，不能预测产品在体内的释药行为。因此研究者应该进行一些体内外相关性的研究，以进一步指导处方设计和优化体外释放条件。
■释放度检查方法的验证
释放度检查方法的验证主要包括三个方面：
一是释放条件和释放限度的合理性。对于释放条件的合理性的验证，主要是评判所选定的条件是否能有效区分不同产品的质量，可以通过考察不同处方在不同释放条件下释放行为的差异进行验证。如有些产品的释放行为受压片时压力的影响比较大，则可以通过比较不同压力压制所得产品在所选释放条件下的释放行为是否有差异来判断释放条件的可区分性。如能结合体内研究结果做进一步判定，则更具有说服力。对于释放限度的合理性的验证，一般要根据多批产品的检测结果以及体内研究结果确定。国外在产品研究过程中，通常会对符合质量标准要求的实验室规模样品、临床样品和放大生产规模样品进行生物等效性研究，如结果显示生物等效，则在一定程度上对所确定的体外释放度检查方法的可控性进行了验证。
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二是释放条件的耐受性验证，即需要验证释放条件的微小改变是否会影响产品的释放行为。通常是根据实际操作中可能存在的误差，考察释放介质的体积(±1%)、释放介质的pH值(±0.05)、温度(±0.5℃)以及转速(±5转/分钟)的微小变化对释放行为是否产生影响。如结果显示以上条件的微小变化对产品释放行为有较明显的影响，则说明所用条件的耐受性较差，不适宜于实际操作，应重新修订。
三是释放量测定方法的方法学验证。需要特别强调的是，方法学验证过程中除常规考虑外，还应关注：主药在释放介质中的稳定性；最佳取样量，以保证测定简便，尽量减小误差；滤器的性质，考证有效成分在滤器上是否有吸附。
■释放特性研究
对于产品释放特性的研究，通常需绘制完整的释放曲线。为保证能绘制完整的释放曲线(包括上升及达到平台的阶段)，应选取足够多的取样测试点，通常前期取样点的间隔比较短，后期取样点间隔可相对延长。释放度考察时间要根据制剂释放时间长短不同而异，一般不宜短于给药间隔。
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■质量标准的建立
取样点的设置：通常质量标准中释放度的检查需至少设置3个时间点，以考察药物是否有突释现象，药物是否平稳释放，以及药物是否释放完全。一般而言，第1点为1~2小时，药物释放量介于20%~30%，第2点释放量约为50%，第3点为释放超过80%或药物释放已达到平台期的时间点。根据具体制剂不同的释药时间，可考虑适当增加释药测定点，以保证对产品的释药特性有比较全面的控制。例如美国药典(USP25版)中收载的普萘洛尔缓释胶囊释放度检查中设置了5个取样点：1.5小时(不得超过30%)、4小时(35%~60%)、8小时(55%~80%)、14小时(70%~95%)、24小时(80%~110%)。对于某些产品，如在一个特定时间段内的体外释放行为符合零级释放(例如从4~12小时内每小时释放5%)，质量标准中除以上3个检测点外，尚可增订释药速率指标，即每小时的释放百分率。
释放度限度的确定：应根据临床试验用样品的平均检测结果确定释放度限度。因为临床试验用样品一般为中试规模样品，其体外释放行为一则可以在很大程度上代表产品在放大生产后的行为，二则其体外释放行为得到临床试验的验证，体内安全有效的结果可以支持体外释放限度的合理性。一般规定每个时间点上下浮动范围不得过20%(即±10%)。在某些情况下，如具有充分的理由，偏差浮动至25%以内也可接受；如超过25%的限度，则可能影响到产品的体内行为，建议进行生物等效性试验，以验证上下限之间生物等效。
对于不同厂家研制的同一品种的缓、控释制剂，如产品的释药机制不同，所建立的体外释放度测定方法可能不同，只要所建立的方法能切实控制产品质量，无需强求统一。
国家食品药品监督管理局药品审评中心药学技术评价研究组, 百拇医药