COMET研究是在欧洲进行的比较卡维地洛(达利全)和酒石酸美托洛尔治疗慢性心功能衰竭患者死亡率和住院率的平行、双盲、随机试验。该研究入选患者为NYHA Ⅱ~Ⅳ级,稳定使用利尿剂(速尿>40mg/d)和ACEI,左心室射血分数(LVEF)≤35%;入选本试验前1年有1次以上心血管病住院史。患者被随机分入卡维地洛(25 mg bid,1511例)和美托洛尔(50 mg bid,1518例)组。
研究随访5年,卡维地洛组的死亡率显著低于美托洛尔组(P=0.0017),并且在所有根据性别、年龄、临床分级、病因、LVEF、心率、收缩压以及是否伴糖尿病来区分的亚组中,卡维地洛治疗后的死亡率均低于美托洛尔(图3);卡维地洛组因心血管事件发生猝死(P=0.0216)、因循环衰竭而死亡、因卒中引起死亡(P=0.0006)以及总死亡率和各种原因引起的住院率均显著低于美托洛尔组,尤其是在因心衰恶化而导致的死亡率和住院率上卡维地洛组显著低于美托洛尔组(P=0.019)。
结论:卡维地洛比美托洛尔多挽救了17%的患者生命(P=0.0017)。与美托洛尔相比,卡维地洛组将年死亡率从10.0%降至8.3%,并提高中位生存时间1.4年。卡维地洛可延长各种原因死亡心衰患者的生存时间。与美托洛尔相比,卡维地洛是治疗慢性心衰的首选β受体阻滞剂。
血液动力学和药物剂量的改变
是否影响生存率
COMET研究显示,治疗4个月后卡维地洛组患者的心率比美托洛尔组降低更显著。在接受β受体阻滞剂治疗前基线心率>80次/分亚组患者的死亡率高于≤80次/分的亚组患者,但无显著差异。而在治疗4个月后,心率>68次/分亚组的死亡率显著高于≤68次/分的亚组(P=0.0155)。研究还发现,治疗4个月后无论心率>68次/分或≤68次/分,卡维地洛治疗组的死亡率都显著低于美托洛尔组(P<0.05)。
在β受体阻滞剂治疗前基线收缩压(SBP)>120 mmHg亚组患者死亡率显著低于≤120 mmHg亚组(P=0.0002);在治疗4个月后,SBP>120 mmHg亚组的患者,死亡率也显著低于SBP≤120mmHg亚组(P=0.0001)。β受体阻滞剂治疗4个月后,无论SBP>120 mmHg还是≤120 mmHg,卡维地洛治疗组的死亡率都显著低于美托洛尔组(P<0.05)。
COMET研究结果显示,β受体阻滞剂在目标剂量治疗时的死亡率为29.5%,显著低于小于目标剂量时的死亡率43.1%(P<0.0001)。对卡维地洛和美托洛尔进行比较发现,无论在目标剂量或低于目标剂量,卡维地洛组的死亡率都显著低于美托洛尔组(P<0.05)。因此,根据多变量分析后总结出以下几点可预示死亡:治疗4个月时的心率>68次/分;SBP<120 mmHg;β受体阻滞剂低于目标剂量。对上述这些危险因素,卡维地洛与美托洛尔相比可进一步降低死亡率。
β受体阻滞剂治疗的慢性心衰患者血浆NT-proBNP对死亡率影响
慢性心衰患者的血浆BNP水平会升高,并且其与发病率和死亡率正相关。COMET研究发现,接受β受体阻滞剂治疗的患者,如果基线血浆N-末端前B钠尿肽(NT-proBNP)大于中位水平(1242pg/ml),其死亡率显著高于低于中位水平的患者(52%对24%,RR:2.77,P<0.0001)。而无论血浆NT-proBNP高或低于中位水平,卡维地洛组的死亡率均低于美托洛尔组。使用β受体阻滞剂治疗975±273天和1264±204天后,卡维地洛组与美托洛尔组的血浆NT-proBNP水平显著降低,尤其在治疗1264±204天后美托洛尔组的血浆NT-proBNP水平降得更低。治疗后血浆NT-proBNP水平高于中位值(662pg/ml)的患者死亡率显著高于血浆NT-proBNP水平小于中位值的患者(P<0.0001),但无论血浆NT-proBNP水平是否高于中位值,卡维地洛治疗组的死亡率均明显低于美托洛尔组(P=0.04)。因此,基线血浆NT-proBNP浓度与慢性心衰患者的死亡率紧密相关;尽管使用β受体阻滞剂可降低血浆NT-proBNP水平,但与β受体阻滞剂治疗后的死亡率无关;卡维地洛的治疗优势与血浆NT-proBNP水平无关。
β受体阻滞剂对新发糖尿病的影响
已经发现卡维地洛对胰岛素敏感性有良好的作用。在COMET研究中,所有患者被随机分入卡维地洛(25mg bid,1511例)和美托洛尔(50mg bid, 1518例)组,每组中均有76%的患者在基线时没有糖尿病。新发糖尿病终点包括:糖尿病或糖尿病昏迷;新接受糖尿病药物治疗;出现1次以上血糖>11.1mmol/L;被确认为新发糖尿病患者。COMET研究显示,卡维地洛组的新发糖尿病发生率显著低于美托洛尔组(RRR=22%, P<0.047);卡维地洛组新发糖尿病相关的不良反应显著低于美托洛尔组(RRR=22%, P=0.04),卡维地洛组各种原因的死亡和住院率以及因不良事件退出的患者数均少于美托洛尔组。
卡维地洛和美托洛尔对肾脏的作用
卡维地洛可能对治疗肾功能不全有效:提高肾血流量、降低血压、降低氧化应激、减少轻微蛋白尿、预防糖尿病相关不良反应。COMET研究显示,治疗后肾小球滤过率(GFR)越高的患者死亡率越低;接受卡维地洛治疗的患者GFR总体要高于美托洛尔组;在基线肌酐水平高的患者中,卡维地洛治疗组的GFR高于美托洛尔组。因此,肾功能不全与用β受体阻滞剂的心衰患者的死亡密切相关;与美托洛尔相比,卡维地洛可更好地保护肾功能。
在COMET研究结束后,由于撤走β受体阻滞剂可能出现心衰加重和心律失常,要对参加这项双盲研究的患者进行揭盲,进入开放性治疗。从一种β受体阻滞剂向另一种转换时不需要降低原β受体阻滞剂的剂量;新使用的β受体阻滞剂应从前一种的半量开始使用。在两种β受体阻滞剂间的转换研究中,患者被分为4组:盲卡维地洛→开放卡维地洛;盲卡维地洛→开放美托洛尔;盲美托洛尔→开放美托洛尔;盲美托洛尔→开放卡维地洛。结果显示,实施转换后30天,盲卡维地洛→开放美托洛尔组各种原因的死亡率、住院率以及严重心衰的发生率显著高于其他3组。此外,在高危患者中(NYHA Ⅲ/Ⅳ,SBP<90mmHg, 心率<50 次/分),换药后严重不良反应事件(SAE)偏高。
COMET研究的总结:
1. 在不同SBP、心率和β受体阻滞剂剂量情况下,接受卡维地洛治疗的患者死亡率均显著低于接受美托洛尔治疗的患者。
2. 无论血浆NT-proBNP的浓度如何,卡维地洛治疗均比美托洛尔有优势。
3. 用卡维地洛治疗的患者发生糖尿病的比率较低,并且有较低的死亡率和住院率。
4. 卡维地洛与美托洛尔相比,能更好地保护肾功能。
5. 从美托洛尔转换到卡维地洛,相比从卡维地洛转换到美托洛尔,其SAE、死亡和住院率均较低。
研究随访5年,卡维地洛组的死亡率显著低于美托洛尔组(P=0.0017),并且在所有根据性别、年龄、临床分级、病因、LVEF、心率、收缩压以及是否伴糖尿病来区分的亚组中,卡维地洛治疗后的死亡率均低于美托洛尔(图3);卡维地洛组因心血管事件发生猝死(P=0.0216)、因循环衰竭而死亡、因卒中引起死亡(P=0.0006)以及总死亡率和各种原因引起的住院率均显著低于美托洛尔组,尤其是在因心衰恶化而导致的死亡率和住院率上卡维地洛组显著低于美托洛尔组(P=0.019)。
结论:卡维地洛比美托洛尔多挽救了17%的患者生命(P=0.0017)。与美托洛尔相比,卡维地洛组将年死亡率从10.0%降至8.3%,并提高中位生存时间1.4年。卡维地洛可延长各种原因死亡心衰患者的生存时间。与美托洛尔相比,卡维地洛是治疗慢性心衰的首选β受体阻滞剂。
血液动力学和药物剂量的改变
是否影响生存率
COMET研究显示,治疗4个月后卡维地洛组患者的心率比美托洛尔组降低更显著。在接受β受体阻滞剂治疗前基线心率>80次/分亚组患者的死亡率高于≤80次/分的亚组患者,但无显著差异。而在治疗4个月后,心率>68次/分亚组的死亡率显著高于≤68次/分的亚组(P=0.0155)。研究还发现,治疗4个月后无论心率>68次/分或≤68次/分,卡维地洛治疗组的死亡率都显著低于美托洛尔组(P<0.05)。
在β受体阻滞剂治疗前基线收缩压(SBP)>120 mmHg亚组患者死亡率显著低于≤120 mmHg亚组(P=0.0002);在治疗4个月后,SBP>120 mmHg亚组的患者,死亡率也显著低于SBP≤120mmHg亚组(P=0.0001)。β受体阻滞剂治疗4个月后,无论SBP>120 mmHg还是≤120 mmHg,卡维地洛治疗组的死亡率都显著低于美托洛尔组(P<0.05)。
COMET研究结果显示,β受体阻滞剂在目标剂量治疗时的死亡率为29.5%,显著低于小于目标剂量时的死亡率43.1%(P<0.0001)。对卡维地洛和美托洛尔进行比较发现,无论在目标剂量或低于目标剂量,卡维地洛组的死亡率都显著低于美托洛尔组(P<0.05)。因此,根据多变量分析后总结出以下几点可预示死亡:治疗4个月时的心率>68次/分;SBP<120 mmHg;β受体阻滞剂低于目标剂量。对上述这些危险因素,卡维地洛与美托洛尔相比可进一步降低死亡率。
β受体阻滞剂治疗的慢性心衰患者血浆NT-proBNP对死亡率影响
慢性心衰患者的血浆BNP水平会升高,并且其与发病率和死亡率正相关。COMET研究发现,接受β受体阻滞剂治疗的患者,如果基线血浆N-末端前B钠尿肽(NT-proBNP)大于中位水平(1242pg/ml),其死亡率显著高于低于中位水平的患者(52%对24%,RR:2.77,P<0.0001)。而无论血浆NT-proBNP高或低于中位水平,卡维地洛组的死亡率均低于美托洛尔组。使用β受体阻滞剂治疗975±273天和1264±204天后,卡维地洛组与美托洛尔组的血浆NT-proBNP水平显著降低,尤其在治疗1264±204天后美托洛尔组的血浆NT-proBNP水平降得更低。治疗后血浆NT-proBNP水平高于中位值(662pg/ml)的患者死亡率显著高于血浆NT-proBNP水平小于中位值的患者(P<0.0001),但无论血浆NT-proBNP水平是否高于中位值,卡维地洛治疗组的死亡率均明显低于美托洛尔组(P=0.04)。因此,基线血浆NT-proBNP浓度与慢性心衰患者的死亡率紧密相关;尽管使用β受体阻滞剂可降低血浆NT-proBNP水平,但与β受体阻滞剂治疗后的死亡率无关;卡维地洛的治疗优势与血浆NT-proBNP水平无关。
β受体阻滞剂对新发糖尿病的影响
已经发现卡维地洛对胰岛素敏感性有良好的作用。在COMET研究中,所有患者被随机分入卡维地洛(25mg bid,1511例)和美托洛尔(50mg bid, 1518例)组,每组中均有76%的患者在基线时没有糖尿病。新发糖尿病终点包括:糖尿病或糖尿病昏迷;新接受糖尿病药物治疗;出现1次以上血糖>11.1mmol/L;被确认为新发糖尿病患者。COMET研究显示,卡维地洛组的新发糖尿病发生率显著低于美托洛尔组(RRR=22%, P<0.047);卡维地洛组新发糖尿病相关的不良反应显著低于美托洛尔组(RRR=22%, P=0.04),卡维地洛组各种原因的死亡和住院率以及因不良事件退出的患者数均少于美托洛尔组。
卡维地洛和美托洛尔对肾脏的作用
卡维地洛可能对治疗肾功能不全有效:提高肾血流量、降低血压、降低氧化应激、减少轻微蛋白尿、预防糖尿病相关不良反应。COMET研究显示,治疗后肾小球滤过率(GFR)越高的患者死亡率越低;接受卡维地洛治疗的患者GFR总体要高于美托洛尔组;在基线肌酐水平高的患者中,卡维地洛治疗组的GFR高于美托洛尔组。因此,肾功能不全与用β受体阻滞剂的心衰患者的死亡密切相关;与美托洛尔相比,卡维地洛可更好地保护肾功能。
在COMET研究结束后,由于撤走β受体阻滞剂可能出现心衰加重和心律失常,要对参加这项双盲研究的患者进行揭盲,进入开放性治疗。从一种β受体阻滞剂向另一种转换时不需要降低原β受体阻滞剂的剂量;新使用的β受体阻滞剂应从前一种的半量开始使用。在两种β受体阻滞剂间的转换研究中,患者被分为4组:盲卡维地洛→开放卡维地洛;盲卡维地洛→开放美托洛尔;盲美托洛尔→开放美托洛尔;盲美托洛尔→开放卡维地洛。结果显示,实施转换后30天,盲卡维地洛→开放美托洛尔组各种原因的死亡率、住院率以及严重心衰的发生率显著高于其他3组。此外,在高危患者中(NYHA Ⅲ/Ⅳ,SBP<90mmHg, 心率<50 次/分),换药后严重不良反应事件(SAE)偏高。
COMET研究的总结:
1. 在不同SBP、心率和β受体阻滞剂剂量情况下,接受卡维地洛治疗的患者死亡率均显著低于接受美托洛尔治疗的患者。
2. 无论血浆NT-proBNP的浓度如何,卡维地洛治疗均比美托洛尔有优势。
3. 用卡维地洛治疗的患者发生糖尿病的比率较低,并且有较低的死亡率和住院率。
4. 卡维地洛与美托洛尔相比,能更好地保护肾功能。
5. 从美托洛尔转换到卡维地洛,相比从卡维地洛转换到美托洛尔,其SAE、死亡和住院率均较低。