VEGF及其抗血管生成治疗的研究进展
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陈 曦, 刘连新
陈曦,刘连新,通讯作者,:,摘要,2,3,基于VEGF-VEGFR的小分子抗血管生成药物,4,参考文献
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陈曦, 刘连新,哈尔滨医科大学附属第一临床医学院普外科
黑龙江省哈尔滨市 150001
国家自然科学基金资助,No. 30300339
通讯作者:刘连新,150001, 黑龙江省哈尔滨市南岗区邮政街23号,哈尔滨医科大学附属第一临床医学院普外科. liulianxin@sohu.com
电话: 0451-53670428 传真:0451-53670428
收稿日期:2005-06-10 接受日期:2005-06-13
摘要
近年来随着对实体肿瘤内部血管生成和功能认识的增加，人们对肿瘤的发生、发展和转移有了更进一步的认识.大量促血管生成因子及抗血管生成因子的发现使学者们意识到肿瘤内血管的生长具有可调节性.血管内皮生长因子(VEGF)是其中起主要作用的细胞因子，大量针对VEGF的抗血管生成药物开拓了治疗肿瘤的新途径.目前，多种药物正处于临床前期和临床期试验过程.现将就VEGF的结构、功能、表达调节、抑制剂的临床应用及研究进展做介绍.
陈曦,刘连新. VEGF及其抗血管生成治疗的研究进展.世界华人消化杂志 2005;13(16):1996-20002 (PDF) 抗血管生成药物及临床应用
3 基于VEGF-VEGFR的小分子抗血管生成药物
随着对肿瘤血管结构、功能及新血管生成认识的进展，尤其是对VEGF-VEGFR功能认识的加深.越来越多的学者将研究工作聚焦于研制抗VEGF途径的肿瘤血管生成.根据VEGF发挥促血管生成作用的各步骤，应孕而生三大类药物(表2).VEGFR由相应mRNA翻译生成，而细胞内mRNA的清除主要由核酶来完成.angiozyme就是一种靶向VEGFR-1/flt-1mRNA的特异性核酶[21].临床前和临床I期试验均显示angiozyme有一定程度的抗血管生成和抑制肿瘤生长的作用.第二类抗血管生成药物是针对VEGF受体在结合配体后的自磷酸化作用而设计的受体酪氨酸激酶抑制剂.此类药物包括:SU5416，SU6668，ZD4190，ZD6474，PTK787/ZK222584，CD547，632，SU11248等.除VEGFR外，受体酪氨酸激酶抑制剂还可同时作用于多种细胞因子的受体，如PDGFR，EGFR，FGFR等.因此，可直接和间接地抑制VEGF的功能.临床前及临床I期试验表明酪氨酸激酶抑制剂能够抑制血管生成;降低血管通透性;减少血管密度和数量;减少肿瘤局部血供;抑制原发肿瘤和转移瘤的生长.SU5416已进入III期试验.口服广谱酪氨酸激酶抑制剂SU11248和PTK787/ZK222584分别进入II期和Ⅲ期试验.Luet al[22]报道其实验室合成的小分子化合物Z24与SU5416结构相似，并且其促内皮细胞凋亡，抑制肿瘤生长和转移的作用均优于SU5416.目前Z24仍处于临床前试验阶段.第三类药物以抗体形式出现，包括IMC-1C11和bevacizumab(Avastin).IMC-1C11是VEGFR-2的单克隆抗体，其源于早期应用的鼠flk-1单克隆抗体DC101[23].Bevacizumab是重组人VEGF的单克隆抗体.Willettet al[24]报道bevacizumab单剂治疗可降低通透性，血管密度和组织间液压，减少内皮细胞数量，从而抑制肿瘤生长，促进化疗药的摄取和血管形态的正常化.2004年bevacizumab已通过美国FDA的认可，作为晚期结肠癌伴转移的一线用药.值得一提的是，抗血管生成小分子药物的剂量与临床效果存在一个依赖性与非依赖性的关系.Mendelet al[25]分别用20，40，80 mg/kg的SU11248作用于裸鼠荷人肿瘤.40mg/kg组抗癌效果优于20mg/kg组，而80 mg/kg组却未显示出更好的作用.其他小分子药物也有类似的动态效果.因此，猜测抗血管生成的小分子药物在剂量上存在某个域值.当低于域值时，效果与剂量保持线性关系;超过域值时其作用不明显提高，反而可能增加毒副作用.
多种小分子抑制剂在肿瘤治疗方面取得可喜的成绩，然而抗血管生成的治疗策略仍是喜忧参半.Kuenenet al[27]在应用SU5416单剂临床试验显示肾癌和软组织肉瘤的有效率分别为25%和23%，而黑素瘤组未见明显稳定肿瘤的作用.同时观察到的副反应主要有头痛(61.3%)，无力(57.5%)，恶心(46.3%) ......
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