肝X受体的研究进展
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艾正琳, 陈东风, 王晓敏
艾正琳,陈东风,王晓敏,通讯作者,:,摘要,1,3LXRs,的生理作用,3.1胆固醇逆向转运中LXRs的作用,3.2LXRs在胆汁酸合成中的作用,3.3LXRs在脂肪酸合成中的作
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艾正琳,陈东风,王晓敏, 中国人民解放军第三军医大学大坪医院野战外科研究所消化内科 重庆市 400042
通讯作者:陈东风,400042, 重庆市, 中国人民解放军第三军医大学大坪医院野战外科研究所消化内科.
电话: 023-68757362 传真:023-68757362
收稿日期:2005-05-08 接受日期:2005-06-13
摘要
肝X受体(liver X receptors，LXRs)属孤核受体家族，包括LXRa(NR1H3)和LXRb(NR1H2)两种同源亚型，LXRa在脂代谢密切相关的组织中大量表达，在肝脏中含量最多;而LXRb表达广泛.LXRs作为一种氧化固醇激活的核受体，参与机体多种生理活动的调节，包括胆固醇的代谢和转运、脂肪的形成、糖原异生和炎症等过程.本文对LXRs的结构、分布、其信号通路及在胆固醇代谢、脂肪酸合成中的一些重要作用做出一简要综述.
艾正琳,陈东风, 王晓敏.肝X受体的研究进展. 世界华人消化杂志 2005;13(16):2013-20151 (PDF) LXRs的激活转录过程.
3 LXRs的生理作用
LXRs是机体保持胆固醇相对稳定的关键感受器，可被氧化固醇如24(S)-羟胆固醇、22(R)-羟胆固醇(肾上腺)、27-羟胆固醇(人类巨噬细胞)和24、25-环氧胆固醇(肝脏)激活.LXRs通过调节胆固醇的输出、胆汁酸的产生、脂肪酸的合成及几种脂质转运蛋白从而调控脂质的动态平衡，而这些调控都是通过对上述过程中关键靶基因的转录调节来实现的[7].
3.1胆固醇逆向转运中LXRs的作用 胆固醇逆向转运(reversecholesterol transport，RCT)是周围细胞胆固醇转运至肝脏而被转化、清除的重要生理过程[8].LXRs可调控胆固醇逆向转运，在此过程中LXRs诱导三磷酸腺苷结合盒A1(ATP-bindingcassette，ABCA1)和三磷酸腺苷结合盒G1(ATP-bindingcassette，ABCG1)的表达，二者是ABC转运蛋白家族中的成员，都是LXRs的靶蛋白.LXRs/RXR通过与DR4元件相互作用介导这一诱导过程，DR4元件似乎是固醇调节ABCA1基因的唯一位点[9].ABCAl是位于组织浆膜中的单体转运蛋白，主要分布于肝、小肠、胎盘、脂肪和脾.ABCAl转运磷脂和胆固醇，被认定是逆向胆固醇转运的限速步骤.ABCAl基因突变导致一种胆固醇失衡引起的疾病:坦吉尔症(高密度脂蛋白缺乏症)-由于损伤了细胞内胆固醇输出通道，导致血浆高密度脂蛋白(HDL)缺乏.这证明ABCA1基因在LXRs激活的胆固醇输出中有至关重要的作用[6].ABCGl与巨噬细胞固醇细胞内转运有关，是胆固醇和磷脂从细胞内转运到细胞外的受体，特别是载脂蛋白apoA-I和apoE的受体.同时LXRs也诱导ApoE在巨噬细胞和脂肪组织中的表达.Costetet al[10]在培养的巨噬细胞中发现LXRs对ABC1 mRNA和蛋白表达具有调控作用.LXRs的生理性配体22(R)-羟胆固醇可通过激活LXRs，而使ABC1 mRNA表达增加，从富含胆固醇的人类THP1巨噬细胞克隆的ABC1基因的5’端序列转染到RAW巨噬细胞，22(R)-羟胆固醇可使其上游启动子活性增加7倍;进一步研究发现ABC1基因上游-70到-55 bp区域的由四核苷酸组成的同向重复序列为LXRa/RXR，LXRb/RXR二聚体的结合位点，该位点的突变将取消脂质介导的ABC1基因启动子的激活和转录.提示LXRs/RXR二聚体的活化介导了脂质引起的ABC1基因的活化 ......
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