“淘金”保护期满专利药，企业能做什么
主持人：本报记者 张国民
嘉 宾：国家知识产权局医药生物部药物制剂处副处长 刘菊芳
国家食品药品监管局药品注册司助理巡视员 卢爱英
药品专利是企业发展的重要组成部分，其市场独占性保护具有地域性和时效性。我国对发明专利的保护期为20年。能维持到保护期满的专利，一般都是市场效益良好的专利技术，在专利保护期满后，留下的市场利润空间仍相当可观。2004~2006年，全球有不少畅销专利药保护期满或者行将期满，国内各医药企业跃跃欲试，争相要在期满专利药中淘得一桶“金”。那么，仅仅拥有期满专利药品名称或者期满专利号这样的信息，就能够轻而易举地淘到“金子”吗？事情显然没有这么简单。如何有效利用期满专利药，是需要下番工夫做些技术信息分析的，不然，企业有可能因决策失误而造成重大的投资损失。为此，本报记者采访了国家知识产权局和国家食品药品监督管理局的有关人士，他们慎重提醒医药企业，面对保护期满专利药，不可盲目仿制。
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第一招：充分检索——避免被专利网络围困
记者：假如得知某一个专利药品保护期满，企业是否可以立即享用这一“免费的晚餐”？
刘菊芳：医药专利往往不是孤立存在的，大的制药企业拥有丰富的专利战略或专利策略经验，总是提出系列专利申请，以构建起强大的专利网络。一般的专利申请“路线”是：最早申请通式结构的基本化合物专利和化合物制备方法专利，然后申请结构相对具体的代表性化合物专利，接着申请化合物衍生物专利、化合物中间体专利，之后申请药物组合物专利、药物制剂专利、药物用途专利。从基本化合物专利到制剂专利的申请时间跨度可达十几年或二十几年。例如，FDA于2005年批准上市的治疗乙型肝炎的药物“恩替卡韦”，自上世纪90年代至今，已形成了从化合物、合成方法、用途到药物制剂的完整而严密的专利网络。
专利网的构建，一方面阻止了仿制者在基本化合物保护期满后的及早仿制，防止仿制者绕过受保护的专利化合物而使用专利化合物衍生物的替代形式，起到了专利壁垒的作用；另一方面，药物组合物和药物制剂专利的存在，实质上使该药基本化合物专利获得了“延伸”保护。这就是为什么在药学领域每年只能开发得到数个“全新结构化合物”，但却成就了成千上万件医药专利申请的原因所在。例如，前瑞典阿斯特拉公司在20年前开发了质子泵抑制剂类抗溃疡药“洛赛克”，阿斯特拉公司(前阿斯特拉公司与前英国捷利康公司合并而成)对这一老产品进行“变性手术”，将原来由左、右两个对映体构成的外消旋体“洛赛克”改造成为光学纯单体化合物“左旋奥美拉唑”，涉及该药的专利网早在1997年前后即已悄悄形成。因此，得知某一个药品专利期满，并不意味着企业马上就能享用“免费的晚餐”了。
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因此，面对保护期满的医药专利，企业在投资前需要做的工作是，进行全面的、系统的、细致的专利检索工作，防止新的生产活动侵犯别人的专利权，发生专利纠纷。如果企业没有能力做到全面准确地检索，可以委托国家知识产权局专利局检索中心或其他有资质的单位，对相关药品进行专利检索。
记者：企业在充分检索确认不会形成侵权后，应该怎么做？
卢爱英：企业在进行了预防侵权检索和市场调研预测后，确认不会发生侵权纠纷，对投资的药品市场前景又有信心，就要积极地进行仿制药品上市的准备工作。企业甚至可以在药品专利保护期满2年前就开始做上市准备。在期满前2年时提出注册申请是符合我国《药品注册管理办法》第十三条规定的：对他人已获得中国专利权的药品，申请人可以在该药品专利期届满前2年内提出注册申请。国家食品药品监督管理局按照本办法予以审查，符合规定的，在专利期满后核发药品批准文号ⅰ督谝┢纷⒉嶂ぁ坊蛘摺兑揭┎纷⒉嶂ぁ贰T谖夜ɡ诼?br>前准备上市资料以备注册用的行为是被允许的，因为这些行为并非生产、制造活动，可以划归为实验目的的研究范畴。
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第二招：对症下药——不同类型不同策略
记者：企业应该如何区分专利类型？对不同的类型要分别采取什么开发策略？
刘菊芳：医药专利总体上分为医药用途专利、制备方法专利和药品专利三种类型，其中药品专利通常表现为药物化合物专利、药物组合物专利、药物制剂专利三种形式。期满专利类型不同，企业需要思考或者注意的问题不同，因此，企业必须认清想开发的专利药品类型，对不同的专利类型要采用不同的开发策略。
医药用途专利通常的表述形式是“药物化合物X在制备用于治疗Y疾病的药物中的用途”。其保护效力是：未经专利权人许可，医药企业不能在本企业生产的含有药物化合物X的药品的说明书或者宣传材料中标注可以治疗Y疾病的内容。备受关注的辉瑞公司的“万艾可”专利，得到授权的技术方案就是一个典型的医药用途专利。由于用途专利常常是基于发现新的适应症而产生的，这种适应症一般又是孤立的，相关申请少，因此，医药用途专利一旦到期，企业可以大胆地使用。
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当药物制备方法专利保护期满时，该专利方法进入公用领域，医药企业就可以免费使用。但需要注意的是，由于制备方法最终制备出来的是药品，企业就应该了解该制备方法所制备的药品是否属于专利药物，即该药物化合物本身是否仍处于专利保护期内。如果该药物仍处于专利保护期内，企业使用免费方法制备出来的药品，仍将出现侵犯药品专利权的问题。
记者：当企业面对的是药品专利保护期满的情况时，企业需要注意哪些孪睿?br> 卢爱英：首先，要看期满的药品是否是药物化合物，如果是，则投产仿制要万分慎重。因为开发一个原创药物化合物的投资是巨大的，原创药物公司往往会围绕这个原创药物化合物建立专利网予以层层保护。正如前面提到的那样，虽然药物化合物专利保护期已满，但是其周围密密麻麻的专利网保护赡芎苣淹黄啤?br> 其次，如果期满专利药品是药物组合物，则企业应当了解含有该药物组合物的一些药物制剂是否处于专利保护之中。因为，药物组合物要上市必然采取适当的药物剂型，虽然该药物组合物可以免费给各企业享用，但一旦有其他企业或者个人已经针对药物组合物开发出了不同的药物制剂，并寻求了专利保护，那么，投资企业就遭遇到了专利堵截。企业需要投产没有药物制剂专利保护的那些剂型，才能免于侵权纷争。
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最后，如果是药物剂型专利，一旦保护期满，企业就可以免费使用和进行仿制上市的工作了。此时需要企业注意的是，该药物是否有相应的剂型改造专利，而后者已经解决了期满制剂专利本身固有的诸多缺陷。如果确有剂型改造专利存在，那么，企业就要考虑期满药物制剂专利的市场竞争力如何，是否有必要投资这样的制剂。例如，已知“阿奇霉素”可引起严重的胃肠道副作用，而它的“老东家”辉瑞公司在其专利即将过期时，又开发出了新的口服控释微球混悬制剂专利，该产品可负载高达2~6g的单次口服剂量，而没有表现出明显的胃肠道副作用，这是已有产品无法比拟的，显示了良好的市场前景。因此说，一个企业如果不经二度开发，贸然仿制常规的药品制剂，其产品很难有市场竞争力。
第三招：青出于蓝——二次开发形成新的专利
记者：对于未在中国寻求专利保护的国外期满或者尚未期满的专利药，企业应该怎么对待？
刘菊芳：一句话，要及早大胆地仿制。由于专利权仅在获得批准的国家或地区有效，企业不必等仅在国外获得专利保护的药物保护期满后才开始考虑仿制工作，及早仿制并不会侵犯专利权，因为这类药物专利权在中国不受保护。研发人员可以利用这一特点，对饫嘁┪镒龇轮瓶⒐ぷ鳎绕涠阅切┳饔枚捞亍⒒?br>结构新颖，或者与已知品种相比确有明显特点又为临床急需的药物，要积极仿制。
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需要企业注意的是：在出口仿制药时，要摸清进口国家或地区是否有该药品的专利保护，专利保护是否期满，而且，要了解进口国家或地区是否有药品专利延长保护政策。例如：美国规定，在专利权授权后17年，FDA批准的药品专利保护期可以延长5年；欧共体规定，自1993年1月2日以来，药品专利在获得有关卫生部门的生产许可后，如果专利保护期剩余期限不足15年，可以延长5年；在日本，专利保护期限自申请日起20年后，可以再延长5年。企业了解这些医药专利延长保护制度，可避免出口经贸活动发生侵权诉讼。
卢爱英：企业在享用免费的期满专利时，勿忘在期满专利基础上做二次开发，争取形成新的医药专利，以获取更大的利润空间。例如，积极开发到期专利药品的新的适应症，形成新的医药用途专利；开发到期专利药品与其他药物联用产生协同作用或者降低联用药物毒副作用的药物组合物专利；利用新的辅料的出现开发具有优异性能的药物制剂专利，或者进行药物剂型改造，或将期满专利药制备成新的药物剂型。当然，对于那些在国外有专利保护而并未在中国寻求保护的药物化合物，我国企业并不需要等待其专利期满后再做二次开发，越早进行二次开发，越拥有主动权。
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总之，对于国内医药企业来说，要注意纠正“期满专利等于免费午餐，专利药到期拿来便用”的思维定式。企业具有在期满专利药中“淘金”的意识非常可贵，但只有不断提高“淘金”的本领，方能在竞赛中占得先机。归根结底，医药企业应当加大自主研发的投入，建立自主的新药研发模式，发展自己的专利战略?br>这才是长久发展之计。
相关链接
▲1992年年底，国家医药管理局颁布了《药品行政保护条例》，对1993年以前的药品发明给予一种追溯性质的行政保护，药品行政保护期限为7年零6个月。
▲1993年中国修改专利法，对药品和化学物质实施专利保护，并将发明专利保护期从15年延长到20年。
▲1999年4月12日，国家药品监督管理局发布《新药保护和技术转让的规定》，明确各类新药的保护期分别为：第一类新药12年；第二、三类新药8年；第四、五类新药6年。凡有试产期的新药，其保护期包含试产期。
▲自2001年12月11日中国正式加入WTO后，遵守《与贸易有关的知识产权协议》要求，对申请市场许可而提交的含有新化学成分的药品和农业化学产品的未经披露的数据提供有效保护，保护期限为药品管理部门批准上市后的6年。
文彬 辑, http://www.100md.com
嘉 宾：国家知识产权局医药生物部药物制剂处副处长 刘菊芳
国家食品药品监管局药品注册司助理巡视员 卢爱英
药品专利是企业发展的重要组成部分，其市场独占性保护具有地域性和时效性。我国对发明专利的保护期为20年。能维持到保护期满的专利，一般都是市场效益良好的专利技术，在专利保护期满后，留下的市场利润空间仍相当可观。2004~2006年，全球有不少畅销专利药保护期满或者行将期满，国内各医药企业跃跃欲试，争相要在期满专利药中淘得一桶“金”。那么，仅仅拥有期满专利药品名称或者期满专利号这样的信息，就能够轻而易举地淘到“金子”吗？事情显然没有这么简单。如何有效利用期满专利药，是需要下番工夫做些技术信息分析的，不然，企业有可能因决策失误而造成重大的投资损失。为此，本报记者采访了国家知识产权局和国家食品药品监督管理局的有关人士，他们慎重提醒医药企业，面对保护期满专利药，不可盲目仿制。
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第一招：充分检索——避免被专利网络围困
记者：假如得知某一个专利药品保护期满，企业是否可以立即享用这一“免费的晚餐”？
刘菊芳：医药专利往往不是孤立存在的，大的制药企业拥有丰富的专利战略或专利策略经验，总是提出系列专利申请，以构建起强大的专利网络。一般的专利申请“路线”是：最早申请通式结构的基本化合物专利和化合物制备方法专利，然后申请结构相对具体的代表性化合物专利，接着申请化合物衍生物专利、化合物中间体专利，之后申请药物组合物专利、药物制剂专利、药物用途专利。从基本化合物专利到制剂专利的申请时间跨度可达十几年或二十几年。例如，FDA于2005年批准上市的治疗乙型肝炎的药物“恩替卡韦”，自上世纪90年代至今，已形成了从化合物、合成方法、用途到药物制剂的完整而严密的专利网络。
专利网的构建，一方面阻止了仿制者在基本化合物保护期满后的及早仿制，防止仿制者绕过受保护的专利化合物而使用专利化合物衍生物的替代形式，起到了专利壁垒的作用；另一方面，药物组合物和药物制剂专利的存在，实质上使该药基本化合物专利获得了“延伸”保护。这就是为什么在药学领域每年只能开发得到数个“全新结构化合物”，但却成就了成千上万件医药专利申请的原因所在。例如，前瑞典阿斯特拉公司在20年前开发了质子泵抑制剂类抗溃疡药“洛赛克”，阿斯特拉公司(前阿斯特拉公司与前英国捷利康公司合并而成)对这一老产品进行“变性手术”，将原来由左、右两个对映体构成的外消旋体“洛赛克”改造成为光学纯单体化合物“左旋奥美拉唑”，涉及该药的专利网早在1997年前后即已悄悄形成。因此，得知某一个药品专利期满，并不意味着企业马上就能享用“免费的晚餐”了。
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因此，面对保护期满的医药专利，企业在投资前需要做的工作是，进行全面的、系统的、细致的专利检索工作，防止新的生产活动侵犯别人的专利权，发生专利纠纷。如果企业没有能力做到全面准确地检索，可以委托国家知识产权局专利局检索中心或其他有资质的单位，对相关药品进行专利检索。
记者：企业在充分检索确认不会形成侵权后，应该怎么做？
卢爱英：企业在进行了预防侵权检索和市场调研预测后，确认不会发生侵权纠纷，对投资的药品市场前景又有信心，就要积极地进行仿制药品上市的准备工作。企业甚至可以在药品专利保护期满2年前就开始做上市准备。在期满前2年时提出注册申请是符合我国《药品注册管理办法》第十三条规定的：对他人已获得中国专利权的药品，申请人可以在该药品专利期届满前2年内提出注册申请。国家食品药品监督管理局按照本办法予以审查，符合规定的，在专利期满后核发药品批准文号ⅰ督谝┢纷⒉嶂ぁ坊蛘摺兑揭┎纷⒉嶂ぁ贰T谖夜ɡ诼?br>前准备上市资料以备注册用的行为是被允许的，因为这些行为并非生产、制造活动，可以划归为实验目的的研究范畴。
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第二招：对症下药——不同类型不同策略
记者：企业应该如何区分专利类型？对不同的类型要分别采取什么开发策略？
刘菊芳：医药专利总体上分为医药用途专利、制备方法专利和药品专利三种类型，其中药品专利通常表现为药物化合物专利、药物组合物专利、药物制剂专利三种形式。期满专利类型不同，企业需要思考或者注意的问题不同，因此，企业必须认清想开发的专利药品类型，对不同的专利类型要采用不同的开发策略。
医药用途专利通常的表述形式是“药物化合物X在制备用于治疗Y疾病的药物中的用途”。其保护效力是：未经专利权人许可，医药企业不能在本企业生产的含有药物化合物X的药品的说明书或者宣传材料中标注可以治疗Y疾病的内容。备受关注的辉瑞公司的“万艾可”专利，得到授权的技术方案就是一个典型的医药用途专利。由于用途专利常常是基于发现新的适应症而产生的，这种适应症一般又是孤立的，相关申请少，因此，医药用途专利一旦到期，企业可以大胆地使用。
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当药物制备方法专利保护期满时，该专利方法进入公用领域，医药企业就可以免费使用。但需要注意的是，由于制备方法最终制备出来的是药品，企业就应该了解该制备方法所制备的药品是否属于专利药物，即该药物化合物本身是否仍处于专利保护期内。如果该药物仍处于专利保护期内，企业使用免费方法制备出来的药品，仍将出现侵犯药品专利权的问题。
记者：当企业面对的是药品专利保护期满的情况时，企业需要注意哪些孪睿?br> 卢爱英：首先，要看期满的药品是否是药物化合物，如果是，则投产仿制要万分慎重。因为开发一个原创药物化合物的投资是巨大的，原创药物公司往往会围绕这个原创药物化合物建立专利网予以层层保护。正如前面提到的那样，虽然药物化合物专利保护期已满，但是其周围密密麻麻的专利网保护赡芎苣淹黄啤?br> 其次，如果期满专利药品是药物组合物，则企业应当了解含有该药物组合物的一些药物制剂是否处于专利保护之中。因为，药物组合物要上市必然采取适当的药物剂型，虽然该药物组合物可以免费给各企业享用，但一旦有其他企业或者个人已经针对药物组合物开发出了不同的药物制剂，并寻求了专利保护，那么，投资企业就遭遇到了专利堵截。企业需要投产没有药物制剂专利保护的那些剂型，才能免于侵权纷争。
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最后，如果是药物剂型专利，一旦保护期满，企业就可以免费使用和进行仿制上市的工作了。此时需要企业注意的是，该药物是否有相应的剂型改造专利，而后者已经解决了期满制剂专利本身固有的诸多缺陷。如果确有剂型改造专利存在，那么，企业就要考虑期满药物制剂专利的市场竞争力如何，是否有必要投资这样的制剂。例如，已知“阿奇霉素”可引起严重的胃肠道副作用，而它的“老东家”辉瑞公司在其专利即将过期时，又开发出了新的口服控释微球混悬制剂专利，该产品可负载高达2~6g的单次口服剂量，而没有表现出明显的胃肠道副作用，这是已有产品无法比拟的，显示了良好的市场前景。因此说，一个企业如果不经二度开发，贸然仿制常规的药品制剂，其产品很难有市场竞争力。
第三招：青出于蓝——二次开发形成新的专利
记者：对于未在中国寻求专利保护的国外期满或者尚未期满的专利药，企业应该怎么对待？
刘菊芳：一句话，要及早大胆地仿制。由于专利权仅在获得批准的国家或地区有效，企业不必等仅在国外获得专利保护的药物保护期满后才开始考虑仿制工作，及早仿制并不会侵犯专利权，因为这类药物专利权在中国不受保护。研发人员可以利用这一特点，对饫嘁┪镒龇轮瓶⒐ぷ鳎绕涠阅切┳饔枚捞亍⒒?br>结构新颖，或者与已知品种相比确有明显特点又为临床急需的药物，要积极仿制。
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卢爱英：企业在享用免费的期满专利时，勿忘在期满专利基础上做二次开发，争取形成新的医药专利，以获取更大的利润空间。例如，积极开发到期专利药品的新的适应症，形成新的医药用途专利；开发到期专利药品与其他药物联用产生协同作用或者降低联用药物毒副作用的药物组合物专利；利用新的辅料的出现开发具有优异性能的药物制剂专利，或者进行药物剂型改造，或将期满专利药制备成新的药物剂型。当然，对于那些在国外有专利保护而并未在中国寻求保护的药物化合物，我国企业并不需要等待其专利期满后再做二次开发，越早进行二次开发，越拥有主动权。
, http://www.100md.com
总之，对于国内医药企业来说，要注意纠正“期满专利等于免费午餐，专利药到期拿来便用”的思维定式。企业具有在期满专利药中“淘金”的意识非常可贵，但只有不断提高“淘金”的本领，方能在竞赛中占得先机。归根结底，医药企业应当加大自主研发的投入，建立自主的新药研发模式，发展自己的专利战略?br>这才是长久发展之计。
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▲1992年年底，国家医药管理局颁布了《药品行政保护条例》，对1993年以前的药品发明给予一种追溯性质的行政保护，药品行政保护期限为7年零6个月。
▲1993年中国修改专利法，对药品和化学物质实施专利保护，并将发明专利保护期从15年延长到20年。
▲1999年4月12日，国家药品监督管理局发布《新药保护和技术转让的规定》，明确各类新药的保护期分别为：第一类新药12年；第二、三类新药8年；第四、五类新药6年。凡有试产期的新药，其保护期包含试产期。
▲自2001年12月11日中国正式加入WTO后，遵守《与贸易有关的知识产权协议》要求，对申请市场许可而提交的含有新化学成分的药品和农业化学产品的未经披露的数据提供有效保护，保护期限为药品管理部门批准上市后的6年。
文彬 辑, http://www.100md.com