2003年拉米夫定临床应用专家共识
7.治疗过程中ALT升高的处理
临床实践中观察到，在拉米夫定治疗早期及以后治疗过程中都可能出现ALT升高或ALT复常后再次升高(复升)的现象，原则上应分析ALT升高的各种具体原因，动态观察ALT变化的同时，继续使用拉米夫定，并给予适当对症治疗。同时，应注意鉴别因应用降酶药物引起的假性 ALT 正常。
7.1 查找原因：有无合并其他病毒感染包括嗜肝病毒和非嗜肝病毒(柯萨奇病毒、巨细胞病毒、EB病毒等)、有无合并细菌感染(如胆道、泌尿道、胃肠系统等炎症)、有无酗酒、合并酒精性或非酒精性脂肪肝、有无同时使用其他导致肝脏损害的药物或食品及伪劣药物、患者是否按规定服药、有无非正规用药、是否由于疾病本身的波动或正处HBeAg血清转换期等。如排除以上原因，疗程6个月以上则应注意是否出现YMDD变异，有条件的医院可进行HBV DNA定量检测和YMDD变异株检测，以明确诊断。
7.2 处理措施：建议按ALT复升的程度，作以下相应的处理：①ALT<5×ULN、HBV DNA低于治疗前水平，可继续使用拉米夫定，并密切观察病情变化，加强保肝治疗。②治疗6个月以上，ALT<5×ULN、HBV DNA高于治疗前水平或持续不降，考虑拉米夫定对病毒的抑制作用下降，可停用拉米夫定或改用其他有效治疗。对于无失代偿性肝病基础的患者ALT复升后经拉米夫定继续治疗一段时间，如ALT继续升高达≥5×ULN、或伴有胆红素等生化指标异常，HBV DNA定量检测仍高于治疗前水平或持续不降，建议加用其他有效抗病毒治疗和支持治疗或停用拉米夫定并且严密随访。③对于有失代偿性肝病基础的患者，如ALT≥5×ULN、或伴有胆红素等生化指标异常，出现肝硬化失代偿迹象者不应轻易停药，应进行积极对症保肝治疗，并密切观察病情变化。[肝脏失代偿迹象的实验室检测指标包括血清总胆红素>5mg/dL(85.5μmol/L)、血清白蛋白<35g/L、凝血酶原活动度<60%(或较正常对照延长4秒)；肝脏明显失代偿的临床表现包括明显厌食、乏力、恶心和呕吐、腹水、自发性细菌性腹膜炎、黄疸进行性加深、皮肤粘膜出血倾向、肝脏进行性缩小、肝性脑病及上消化道出血等。
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8.停药-复发-再治疗
经拉米夫定治疗如HBeAg仍阳性的患者停药后复发率高，如HBeAg 阴转或HBeAg血清转换则有较高的持续应答率。复发患者的处理是临床不可回避的问题，应在停药后对患者进行密切随访，对复发患者建议及早进行再治疗。拉米夫定治疗有效的患者复发后再次治疗仍然有效。因此，对停药后复发的患者可使用拉米夫定再治疗，也可改用其他有效治疗方法。
鉴于治疗后出现部分应答的HBeAg阳性患者和对于HBeAg阴性患者，拉米夫定的理想疗程尚未确定，长期治疗YMDD变异率逐渐增高，所以，在长期使用拉米夫定治疗时应在有经验的医生指导下密切随访。HBeAg阳性患者经1年治疗后HBeAg阴转、同时HBVDNA阴转和ALT复常、未出现抗HBe，如继续治疗6个月，仍未出现抗HBe阳转，原则上应继续治疗，但要权衡继续治疗病情改善和出现YMDD变异的利弊。如果患者由于各种原因要求停药，应告知患者有复发的可能性，并须按要求密切配合随访，一旦复发应接受再治疗。对于HBeAg阴性的患者，经拉米夫定治疗2年后HBV DNA阴转和ALT复常，可继续治疗。如果患者由于各种原因要求停药，应按上述原则同样处理。
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9.治疗期间YMDD变异株的出现、临床表现和处理
随拉米夫定治疗时间的延长，在部分病人中可检测到乙型肝炎病毒的YMDD变异株，这种变异株对拉米夫定的敏感度下降。[7]常发生在治疗6个月以后，1年时发生率为14%～32%，并随治疗时间延长逐渐增高。
未经拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎病毒感染者血清中也可检测到YMDD变异株[8,9]。YMDD变异株复制活力较野生株低，停药后野生株很快恢复为优势株。YMDD变异后临床表现形式多样。一般来说YMDD变异株致病性不强，血清中HBV DNA水平升高，或伴ALT水平轻度升高，但常低于治疗前水平，继续拉米夫定治疗大多数仍可获益。[7]YMDD变异株出现后发生的肝炎加重偶有报道，应引起重视，但其因果关系尚不明确。关于拉米夫定治疗过程中发生YMDD变异的具体处理方法可参照本共识第7条实行。
实验证实，YMDD变异株对拉米夫定的耐药性增强，可能与其对拉米夫定亲和力下降有关，但这种实验室结果并不一定等同于临床耐药。当发生YMDD变异后继续拉米夫定治疗，部分患者病情仍可继续改善，可能与拉米夫定对残余的野生株抑制作用有关。基础和临床研究已经证实，某些核苷类似物，如阿德福韦(Adefovir)、恩替卡韦 (Entacvir)等对YMDD变异株有抑制作用。美国FDA和欧洲已经批准阿德福韦治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎。国内正在进行阿德福韦和恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的II-III期临床试验。关于YMDD变异的诊断，目前检测方法较多，以国家SFDA批准的检测方法为准。
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10.特殊患者应用的建议
10.1 接受化疗或免疫抑制剂治疗的慢性乙型肝炎患者
非活动性慢性乙型肝炎病毒感染者(又称，无症状HBsAg携带状态者)或慢性乙型肝炎患者在接受抗肿瘤化疗或免疫抑制剂治疗后可导致乙型肝炎病毒再激活或乙型肝炎复发甚至病情加重。患者常在接受化疗2～3个疗程后出现HBV DNA水平升高，继而出现肝功能异常。初步研究发现，拉米夫定对免疫抑制患者乙型肝炎复发具有一定的预防和治疗作用，并可延长生存期。较早应用，特别是预防性应用疗效更好。建议对非活动性慢性乙型肝炎病毒感染者或慢性乙型肝炎患者在接受化疗或免疫抑制剂治疗出现病毒激活(HBV DNA>105拷贝/毫升或斑点杂交阳性，ALT增高>2''''ULN)时应用拉米夫定治疗，对于预防性用药的确切疗效及其益处和风险，尚需进一步评估。
10.2 失代偿性肝硬化的治疗
失代偿性肝硬化属肝病晚期，各项并发症和病死率高，预后差。如果有活动性病毒复制，伴有明显肝细胞坏死和炎症，应用核苷类抗病毒药抑制病毒复制，是一种较为有效的治疗措施。但是核苷类(如拉米夫定)虽能使大部分患者病情得到改善和缓解，延长存活期，但不能全面逆转原有病理改变。同时对于治疗过程中发生的病情改善和选择性耐药变异应权衡利弊，并加强护肝和对症治疗。因此，使用拉米夫定前应告知患者该治疗的长期性，争取患者配合治疗、有良好依从性的承诺，在治疗过程中加强定期监测，避免使用一些不必要和甚至有害或疗效不明的中、西药，" 偏方"、"秘方"，或保健品。
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临床实践中观察到，在拉米夫定治疗早期及以后治疗过程中都可能出现ALT升高或ALT复常后再次升高(复升)的现象，原则上应分析ALT升高的各种具体原因，动态观察ALT变化的同时，继续使用拉米夫定，并给予适当对症治疗。同时，应注意鉴别因应用降酶药物引起的假性 ALT 正常。
7.1 查找原因：有无合并其他病毒感染包括嗜肝病毒和非嗜肝病毒(柯萨奇病毒、巨细胞病毒、EB病毒等)、有无合并细菌感染(如胆道、泌尿道、胃肠系统等炎症)、有无酗酒、合并酒精性或非酒精性脂肪肝、有无同时使用其他导致肝脏损害的药物或食品及伪劣药物、患者是否按规定服药、有无非正规用药、是否由于疾病本身的波动或正处HBeAg血清转换期等。如排除以上原因，疗程6个月以上则应注意是否出现YMDD变异，有条件的医院可进行HBV DNA定量检测和YMDD变异株检测，以明确诊断。
7.2 处理措施：建议按ALT复升的程度，作以下相应的处理：①ALT<5×ULN、HBV DNA低于治疗前水平，可继续使用拉米夫定，并密切观察病情变化，加强保肝治疗。②治疗6个月以上，ALT<5×ULN、HBV DNA高于治疗前水平或持续不降，考虑拉米夫定对病毒的抑制作用下降，可停用拉米夫定或改用其他有效治疗。对于无失代偿性肝病基础的患者ALT复升后经拉米夫定继续治疗一段时间，如ALT继续升高达≥5×ULN、或伴有胆红素等生化指标异常，HBV DNA定量检测仍高于治疗前水平或持续不降，建议加用其他有效抗病毒治疗和支持治疗或停用拉米夫定并且严密随访。③对于有失代偿性肝病基础的患者，如ALT≥5×ULN、或伴有胆红素等生化指标异常，出现肝硬化失代偿迹象者不应轻易停药，应进行积极对症保肝治疗，并密切观察病情变化。[肝脏失代偿迹象的实验室检测指标包括血清总胆红素>5mg/dL(85.5μmol/L)、血清白蛋白<35g/L、凝血酶原活动度<60%(或较正常对照延长4秒)；肝脏明显失代偿的临床表现包括明显厌食、乏力、恶心和呕吐、腹水、自发性细菌性腹膜炎、黄疸进行性加深、皮肤粘膜出血倾向、肝脏进行性缩小、肝性脑病及上消化道出血等。
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8.停药-复发-再治疗
经拉米夫定治疗如HBeAg仍阳性的患者停药后复发率高，如HBeAg 阴转或HBeAg血清转换则有较高的持续应答率。复发患者的处理是临床不可回避的问题，应在停药后对患者进行密切随访，对复发患者建议及早进行再治疗。拉米夫定治疗有效的患者复发后再次治疗仍然有效。因此，对停药后复发的患者可使用拉米夫定再治疗，也可改用其他有效治疗方法。
鉴于治疗后出现部分应答的HBeAg阳性患者和对于HBeAg阴性患者，拉米夫定的理想疗程尚未确定，长期治疗YMDD变异率逐渐增高，所以，在长期使用拉米夫定治疗时应在有经验的医生指导下密切随访。HBeAg阳性患者经1年治疗后HBeAg阴转、同时HBVDNA阴转和ALT复常、未出现抗HBe，如继续治疗6个月，仍未出现抗HBe阳转，原则上应继续治疗，但要权衡继续治疗病情改善和出现YMDD变异的利弊。如果患者由于各种原因要求停药，应告知患者有复发的可能性，并须按要求密切配合随访，一旦复发应接受再治疗。对于HBeAg阴性的患者，经拉米夫定治疗2年后HBV DNA阴转和ALT复常，可继续治疗。如果患者由于各种原因要求停药，应按上述原则同样处理。
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9.治疗期间YMDD变异株的出现、临床表现和处理
随拉米夫定治疗时间的延长，在部分病人中可检测到乙型肝炎病毒的YMDD变异株，这种变异株对拉米夫定的敏感度下降。[7]常发生在治疗6个月以后，1年时发生率为14%～32%，并随治疗时间延长逐渐增高。
未经拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎病毒感染者血清中也可检测到YMDD变异株[8,9]。YMDD变异株复制活力较野生株低，停药后野生株很快恢复为优势株。YMDD变异后临床表现形式多样。一般来说YMDD变异株致病性不强，血清中HBV DNA水平升高，或伴ALT水平轻度升高，但常低于治疗前水平，继续拉米夫定治疗大多数仍可获益。[7]YMDD变异株出现后发生的肝炎加重偶有报道，应引起重视，但其因果关系尚不明确。关于拉米夫定治疗过程中发生YMDD变异的具体处理方法可参照本共识第7条实行。
实验证实，YMDD变异株对拉米夫定的耐药性增强，可能与其对拉米夫定亲和力下降有关，但这种实验室结果并不一定等同于临床耐药。当发生YMDD变异后继续拉米夫定治疗，部分患者病情仍可继续改善，可能与拉米夫定对残余的野生株抑制作用有关。基础和临床研究已经证实，某些核苷类似物，如阿德福韦(Adefovir)、恩替卡韦 (Entacvir)等对YMDD变异株有抑制作用。美国FDA和欧洲已经批准阿德福韦治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎。国内正在进行阿德福韦和恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的II-III期临床试验。关于YMDD变异的诊断，目前检测方法较多，以国家SFDA批准的检测方法为准。
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10.特殊患者应用的建议
10.1 接受化疗或免疫抑制剂治疗的慢性乙型肝炎患者
非活动性慢性乙型肝炎病毒感染者(又称，无症状HBsAg携带状态者)或慢性乙型肝炎患者在接受抗肿瘤化疗或免疫抑制剂治疗后可导致乙型肝炎病毒再激活或乙型肝炎复发甚至病情加重。患者常在接受化疗2～3个疗程后出现HBV DNA水平升高，继而出现肝功能异常。初步研究发现，拉米夫定对免疫抑制患者乙型肝炎复发具有一定的预防和治疗作用，并可延长生存期。较早应用，特别是预防性应用疗效更好。建议对非活动性慢性乙型肝炎病毒感染者或慢性乙型肝炎患者在接受化疗或免疫抑制剂治疗出现病毒激活(HBV DNA>105拷贝/毫升或斑点杂交阳性，ALT增高>2''''ULN)时应用拉米夫定治疗，对于预防性用药的确切疗效及其益处和风险，尚需进一步评估。
10.2 失代偿性肝硬化的治疗
失代偿性肝硬化属肝病晚期，各项并发症和病死率高，预后差。如果有活动性病毒复制，伴有明显肝细胞坏死和炎症，应用核苷类抗病毒药抑制病毒复制，是一种较为有效的治疗措施。但是核苷类(如拉米夫定)虽能使大部分患者病情得到改善和缓解，延长存活期，但不能全面逆转原有病理改变。同时对于治疗过程中发生的病情改善和选择性耐药变异应权衡利弊，并加强护肝和对症治疗。因此，使用拉米夫定前应告知患者该治疗的长期性，争取患者配合治疗、有良好依从性的承诺，在治疗过程中加强定期监测，避免使用一些不必要和甚至有害或疗效不明的中、西药，" 偏方"、"秘方"，或保健品。
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