2003年拉米夫定临床应用专家共识
拉米夫定临床应用专家组
1.前言
据估计，全球慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者多达3.6亿，我国占1.2亿[1]。慢性感染者中50%～75%有活跃的病毒复制和肝脏炎症改变，部分慢性肝炎可进展为肝硬化、肝衰竭或原发性肝癌,最终将有2千万人因此而死亡[2]。慢性乙型肝炎病毒感染的自然病程漫长，可持续30～50年，并且多在青壮年时期发病，对国计民生影响重大。期间可分为免疫耐受期、免疫清除期、残留期(低复制或无复制期)或终末肝病期。免疫清除期是机体免疫系统和病毒反复相互作用，导致慢性乙型肝炎病情持续进展，因而亟需接受治疗的重要时期。抗病毒治疗是慢性乙型肝炎的根本治疗方法，其基本治疗目标是清除或永久抑制乙型肝炎病毒的复制，降低致病性和传染性，消除或减轻肝脏的炎症和坏死。然而由于病毒、宿主、发病机制等诸多尚未阐明的复杂因素，目前可用于临床的抗病毒治疗还未能达到疗效令人满意的程度。研究表明，抗病毒疗效受到诸多因素的影响，包括选择有适应证的治疗对象、把握恰当的治疗时机、针对病毒的不同变异株和基因型采用适当的治疗药物和方案、维持足够的疗程等，同时争取患者的积极配合、提高患者的治疗依从性也是不可忽视的因素。因此，慢性乙型肝炎的治疗仍然是需要进一步研? 的复杂而长期的难题。
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目前公认有效的抗病毒治疗药物主要是干扰素和以拉米夫定为代表的新一代核苷类似物。拉米夫定作为第一个获FDA批准的口服抗病毒药物，其问世推动了慢性乙型肝炎治疗的进程[3]，标志着慢性乙型肝炎治疗进入核苷类似物治疗时代。在拉米夫定临床应用的同时也遇到了一些与以往治疗类似的问题，如持续应答率不满意、部分患者停药后复发、需长期用药和耐药变异等。1999年以来先后制定或修订的《2000年拉米夫定临床应用指导意见》和《2001拉米夫定临床应用专家共识》对临床医生合理、科学、正确使用拉米夫定起了重要作用[4,5]。在此基础上，根据最近几年在国内广泛应用拉米夫定积累的丰富经验，并参照亚太肝病学会、欧洲肝病学会和美国肝病学会的共识和指南[6,7]，结合最近的国际文献补充修订本共识，为我国临床医生提供进一步的参考。
2.适应证及注意事项
2.1 适应证：拉米夫定片适用于伴有丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者的治疗。
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2.2 注意事项：①ALT2-3''''ULN(正常值高限)的患者，如果ALT持续增高至少1个月，或6个月以内反复增高，可以开始治疗；②ATL持续正常的患者可暂不进行治疗，每隔3-6个月随访肝功能、血清病毒学标志物和进行肝细胞肝癌监测；③ALT水平在1-2''''ULN之间，需根据具体情况(如肝活检结果等)， 在告知患者治疗的利与弊、了解患者配合程度的前提下，决定是否实施治疗。无论治疗与否均应密切随访，为治疗提供更为科学的根据；④治疗前如有可能，建议作肝活组织检查，了解肝脏的炎症活动度分级和纤维化分期；⑤剂量和给药途径：每日一次，每次100mg 口服。
3.疗效评价
3.1 疗效评价指标及检测方法：细分为以下几部分：①生化学指标：ALT，如伴有总胆红素等生化学指标异常者可进行相应指标的评价。②病毒核酸测定：HBV DNA。可根据各医院实际情况选择经国家食品药品监督管理局(SFDA)批准的试剂和检测方法，要求治疗前后在同一实验室采用同一检测方法，以达到较好的可比性。③病毒血清标志物指标(经SFDA批准的试剂检测)：HBsAg、抗-HBs、HBeAg和抗-HBe、抗HBc、④组织学指标：提倡有条件的医院按中华医学会传染病与寄生虫病学会与肝病学会修订的《2000年病毒性肝炎防治方案》制订的标准并参照Knodell的HAI指数，对治疗前后的肝脏炎症活动度分级和纤维化分期进行评价。
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3.2 疗效评价标准：①生化学应答：完全应答：2次监测ALT均复常(间隔1个月)；无应答：ALT未恢复正常。值得注意的是评价生化学应答时应排除其他药物或疾病对ALT升高或下降的影响。②病毒学应答：完全应答按所采用的HBV DNA检测方法说明书上提供的实验敏感性和检测范围确定，临床上一般认为采用国际公认的检测方法或敏感性相当的检测方法检测HBV DNA定量<105拷贝/毫升或斑点杂交法阴性为完全应答；部分应答为未达完全应答标准但HBV DNA载量下降大于2个对数级；无应答为未达上述标准。③血清免疫学应答：完全应答为HBeAg/抗HBe血清转换；部分应答为HBeAg阴转但未出现抗HBe；无应答为未达上述标准。评价血清免疫学应答时应考虑是否为不能产生HBeAg的HBV变异株，有条件的医院可进行HBeAg定量检测，观察治疗前后的动态变化。HBeAg阴性的患者不进行血清免疫学应答评价。
3.3 综合疗效评价：①完全应答为疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫学所有指标均达到完全应答；②部分应答为疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫学指标介于完全应答和无应答之间；③无应答为疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫学指标均为无应答。HBeAg阴性伴HBV DNA活跃复制的慢性乙型肝炎患者不进行血清免疫学应答评价，但应进行生化学和病毒学指标的疗效评价。
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4.疗程: 疗程至少1年
4.1 治疗前HBeAg阳性的患者，治疗1年时综合疗效达到完全应答者建议至少继续用药6个月，期间每3个月1次复查ALT、HBVDNA、HBeAg/抗HBe，仍持续完全应答者可停药观察。
4.2 治疗前HBeAg阳性的患者，治疗1年时综合疗效达到部分应答者建议继续用药直至达到完全应答后，再继续用药至少6个月，期间每3个月1次复查ALT、HBV DNA、HBeAg/抗HBe，仍持续完全应答者可停药观察。
4.3 治疗前HBeAg阳性患者治疗1年时综合疗效仍无应答可停药观察，或改用其他有效的抗病毒药治疗。对于有肝脏组织学检查等其它临床指征显示病情进展合并肝功能失代偿或肝硬化的病人，不宜轻易停药，并应加强对症保肝治疗。
4.4 HBeAg阴性伴HBV DNA活跃复制的慢性乙型肝炎患者，综合疗效完全应答者疗程至少2年；对于完成1年治疗仍无应答者可改用或加用其他有效 治疗方案。
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5.监测和随访
无论是治疗过程中还是结束治疗后，定期监测和随访是不可缺少的重要组成部分。监测和随访的时间应根据病情的严重程度不同和变化来确定。
5.1 治疗过程中的监测和随访：①肝功能：包括ALT、AST、胆红素、白蛋白。治疗开始前应测定基线水平，治疗开始后每月1次、连续3次，以后随改善情况延长到每3个月1次。②病毒学标志：治疗开始前应测定HBeAg和HBV DNA的基线状态或水平，治疗开始后每3个月1次监测HBsAg、HBeAg、抗HBe和HBV DNA。尽可能做到在治疗开始后每月1次、连续3次定量检测HBV DNA。③根据病情需要检测血常规、血小板、磷酸肌酸激酶、血肌酐等指标。④肝组织学：有条件的单位治疗前和治疗后各行肝组织检查1次。⑤观察临床表现和不良反应。⑥了解患者用药顺应性，督促患者配合治疗和正规用药，告诫患者不能擅自停药。
5.2 治疗结束后随访：无论有否治疗应答，都应对患者定期随访。建议停药后的前3个月每月1次、以后每3～6个月1次检测ALT、AST、HBV血清标志物和HBV DNA，以及临床表现和不良反应。随访至少6-12个月。如病情有变化，可随时随访。如随访观察到患者病情复发，可参考以下"停药-复发-再治疗"中阐明的方法处理。
6.疗效影响因素
抗病毒治疗的疗效受多种因素影响，其中机体的免疫状态是重要因素之一，ALT水平高低是反映机体免疫状态的重要指标。一般来讲，治疗前ALT水平越高患者对抗病毒治疗的应答越好。评价基线ALT水平时要排除药物等因素的影响，基线ALT水平以近1个月内检测的最高水平为准。
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1.前言
据估计，全球慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者多达3.6亿，我国占1.2亿[1]。慢性感染者中50%～75%有活跃的病毒复制和肝脏炎症改变，部分慢性肝炎可进展为肝硬化、肝衰竭或原发性肝癌,最终将有2千万人因此而死亡[2]。慢性乙型肝炎病毒感染的自然病程漫长，可持续30～50年，并且多在青壮年时期发病，对国计民生影响重大。期间可分为免疫耐受期、免疫清除期、残留期(低复制或无复制期)或终末肝病期。免疫清除期是机体免疫系统和病毒反复相互作用，导致慢性乙型肝炎病情持续进展，因而亟需接受治疗的重要时期。抗病毒治疗是慢性乙型肝炎的根本治疗方法，其基本治疗目标是清除或永久抑制乙型肝炎病毒的复制，降低致病性和传染性，消除或减轻肝脏的炎症和坏死。然而由于病毒、宿主、发病机制等诸多尚未阐明的复杂因素，目前可用于临床的抗病毒治疗还未能达到疗效令人满意的程度。研究表明，抗病毒疗效受到诸多因素的影响，包括选择有适应证的治疗对象、把握恰当的治疗时机、针对病毒的不同变异株和基因型采用适当的治疗药物和方案、维持足够的疗程等，同时争取患者的积极配合、提高患者的治疗依从性也是不可忽视的因素。因此，慢性乙型肝炎的治疗仍然是需要进一步研? 的复杂而长期的难题。
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目前公认有效的抗病毒治疗药物主要是干扰素和以拉米夫定为代表的新一代核苷类似物。拉米夫定作为第一个获FDA批准的口服抗病毒药物，其问世推动了慢性乙型肝炎治疗的进程[3]，标志着慢性乙型肝炎治疗进入核苷类似物治疗时代。在拉米夫定临床应用的同时也遇到了一些与以往治疗类似的问题，如持续应答率不满意、部分患者停药后复发、需长期用药和耐药变异等。1999年以来先后制定或修订的《2000年拉米夫定临床应用指导意见》和《2001拉米夫定临床应用专家共识》对临床医生合理、科学、正确使用拉米夫定起了重要作用[4,5]。在此基础上，根据最近几年在国内广泛应用拉米夫定积累的丰富经验，并参照亚太肝病学会、欧洲肝病学会和美国肝病学会的共识和指南[6,7]，结合最近的国际文献补充修订本共识，为我国临床医生提供进一步的参考。
2.适应证及注意事项
2.1 适应证：拉米夫定片适用于伴有丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者的治疗。
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2.2 注意事项：①ALT2-3''''ULN(正常值高限)的患者，如果ALT持续增高至少1个月，或6个月以内反复增高，可以开始治疗；②ATL持续正常的患者可暂不进行治疗，每隔3-6个月随访肝功能、血清病毒学标志物和进行肝细胞肝癌监测；③ALT水平在1-2''''ULN之间，需根据具体情况(如肝活检结果等)， 在告知患者治疗的利与弊、了解患者配合程度的前提下，决定是否实施治疗。无论治疗与否均应密切随访，为治疗提供更为科学的根据；④治疗前如有可能，建议作肝活组织检查，了解肝脏的炎症活动度分级和纤维化分期；⑤剂量和给药途径：每日一次，每次100mg 口服。
3.疗效评价
3.1 疗效评价指标及检测方法：细分为以下几部分：①生化学指标：ALT，如伴有总胆红素等生化学指标异常者可进行相应指标的评价。②病毒核酸测定：HBV DNA。可根据各医院实际情况选择经国家食品药品监督管理局(SFDA)批准的试剂和检测方法，要求治疗前后在同一实验室采用同一检测方法，以达到较好的可比性。③病毒血清标志物指标(经SFDA批准的试剂检测)：HBsAg、抗-HBs、HBeAg和抗-HBe、抗HBc、④组织学指标：提倡有条件的医院按中华医学会传染病与寄生虫病学会与肝病学会修订的《2000年病毒性肝炎防治方案》制订的标准并参照Knodell的HAI指数，对治疗前后的肝脏炎症活动度分级和纤维化分期进行评价。
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3.2 疗效评价标准：①生化学应答：完全应答：2次监测ALT均复常(间隔1个月)；无应答：ALT未恢复正常。值得注意的是评价生化学应答时应排除其他药物或疾病对ALT升高或下降的影响。②病毒学应答：完全应答按所采用的HBV DNA检测方法说明书上提供的实验敏感性和检测范围确定，临床上一般认为采用国际公认的检测方法或敏感性相当的检测方法检测HBV DNA定量<105拷贝/毫升或斑点杂交法阴性为完全应答；部分应答为未达完全应答标准但HBV DNA载量下降大于2个对数级；无应答为未达上述标准。③血清免疫学应答：完全应答为HBeAg/抗HBe血清转换；部分应答为HBeAg阴转但未出现抗HBe；无应答为未达上述标准。评价血清免疫学应答时应考虑是否为不能产生HBeAg的HBV变异株，有条件的医院可进行HBeAg定量检测，观察治疗前后的动态变化。HBeAg阴性的患者不进行血清免疫学应答评价。
3.3 综合疗效评价：①完全应答为疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫学所有指标均达到完全应答；②部分应答为疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫学指标介于完全应答和无应答之间；③无应答为疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫学指标均为无应答。HBeAg阴性伴HBV DNA活跃复制的慢性乙型肝炎患者不进行血清免疫学应答评价，但应进行生化学和病毒学指标的疗效评价。
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4.疗程: 疗程至少1年
4.1 治疗前HBeAg阳性的患者，治疗1年时综合疗效达到完全应答者建议至少继续用药6个月，期间每3个月1次复查ALT、HBVDNA、HBeAg/抗HBe，仍持续完全应答者可停药观察。
4.2 治疗前HBeAg阳性的患者，治疗1年时综合疗效达到部分应答者建议继续用药直至达到完全应答后，再继续用药至少6个月，期间每3个月1次复查ALT、HBV DNA、HBeAg/抗HBe，仍持续完全应答者可停药观察。
4.3 治疗前HBeAg阳性患者治疗1年时综合疗效仍无应答可停药观察，或改用其他有效的抗病毒药治疗。对于有肝脏组织学检查等其它临床指征显示病情进展合并肝功能失代偿或肝硬化的病人，不宜轻易停药，并应加强对症保肝治疗。
4.4 HBeAg阴性伴HBV DNA活跃复制的慢性乙型肝炎患者，综合疗效完全应答者疗程至少2年；对于完成1年治疗仍无应答者可改用或加用其他有效 治疗方案。
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5.监测和随访
无论是治疗过程中还是结束治疗后，定期监测和随访是不可缺少的重要组成部分。监测和随访的时间应根据病情的严重程度不同和变化来确定。
5.1 治疗过程中的监测和随访：①肝功能：包括ALT、AST、胆红素、白蛋白。治疗开始前应测定基线水平，治疗开始后每月1次、连续3次，以后随改善情况延长到每3个月1次。②病毒学标志：治疗开始前应测定HBeAg和HBV DNA的基线状态或水平，治疗开始后每3个月1次监测HBsAg、HBeAg、抗HBe和HBV DNA。尽可能做到在治疗开始后每月1次、连续3次定量检测HBV DNA。③根据病情需要检测血常规、血小板、磷酸肌酸激酶、血肌酐等指标。④肝组织学：有条件的单位治疗前和治疗后各行肝组织检查1次。⑤观察临床表现和不良反应。⑥了解患者用药顺应性，督促患者配合治疗和正规用药，告诫患者不能擅自停药。
5.2 治疗结束后随访：无论有否治疗应答，都应对患者定期随访。建议停药后的前3个月每月1次、以后每3～6个月1次检测ALT、AST、HBV血清标志物和HBV DNA，以及临床表现和不良反应。随访至少6-12个月。如病情有变化，可随时随访。如随访观察到患者病情复发，可参考以下"停药-复发-再治疗"中阐明的方法处理。
6.疗效影响因素
抗病毒治疗的疗效受多种因素影响，其中机体的免疫状态是重要因素之一，ALT水平高低是反映机体免疫状态的重要指标。一般来讲，治疗前ALT水平越高患者对抗病毒治疗的应答越好。评价基线ALT水平时要排除药物等因素的影响，基线ALT水平以近1个月内检测的最高水平为准。
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