隐匿性HBV感染
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2005年9月12日
世界卫生组织统计全世界感染乙型肝炎病毒(HBV)的人口约三十亿，其中四亿为乙肝病毒携带者，而我国是高感染地区，已有六亿人感染过乙肝病毒，约l.2亿人携带乙肝病毒，其中约l/4的病人最终发展为慢性肝病，包括慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝癌。慢性乙型肝炎是临床常见病，我国现有慢乙肝病人超过3000万，每年因肝病死亡人数约30万。迄今为止，慢性乙型病毒性肝炎是全球共同关注的疾病，如何有效地治疗慢性乙肝一直是国家列为重点的科研项目。
但是，上述HBV感染的流行病学调查统计结果是采用常规HBV检测方法所得的。众所周知，随着HBV感染的慢性化，HBV复制的相对低下，伴随HBV基因整合入宿主细胞核基因组中，临床研究和观察发现，肝硬化和肝癌病人中小三阳病人多于大三阳病人，肝癌和癌旁肝组织中均有整合型HBV DNA存在。但临床上，可见到血清HBsAg阴性或/和HBsAb阳性而血清和/或外周血单个核细胞(PBMC)中HBVDNA阳性，和/或肝组织HBV抗原，和/或HBV DNA阳性的一种HBV感染，即隐匿性HBV感染(Occult HBV Infection，又称沉默型乙型肝炎Silent Hepatitis B或潜在性HBV感染Latent HBV Infection)。
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一般认为，造成血清HBs Ag阴性甚至血清HBV DNA阴性而血清和/或PBMC和/或肝组织中HBV DNA和/或HBV RNA阳性有下述原因：
(1)HBV病毒低水平复制，抗原表达量低：多数观察结果显示，隐匿性HBV感染血清中HBV DNA水平较低，临床常规酶免疫测定(EIA)试剂灵敏度不能检测出，只有依靠高灵敏度的PCR技术，这是隐匿性HBV感染的主要原因；
(2)HBV 基因变异：HBV DNA序列的变异，尤其是S 区及前S区变异可影响HBV蛋白表达而导致HBsAg阴性，同时可能介导HBV对机体免疫反应的微弱反应。此外HBV基因型和非前-S/S 区变异是否与HBV感染隐匿有关尚待研究；
(3)HBV整合到宿主染色体中：已知不论在急性和慢性HBV感染，HBV DNA都能够整合到肝细胞染色体DNA 中，HBV DNA的整合可导致病毒DNA序列重排，进而影响HBsAg表达；
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(4)PBMC感染HBV：HBV能够感染PBMC并在其中复制，在隐匿性HBV感染者中发现HBV感染的PBMC，提示可能是持续HBV感染的来源。有研究发现在HBsAg消失后多年，仍可在PBMC中检测到HBV DNA，因此肝外组织细胞病毒的存在可能是隐匿性HBV感染的原因；
(5)宿主免疫应答异常：有力的细胞免疫介导的免疫应答是终止HBV 病毒的主要机制，但在机体免疫功能低下或免疫耐受状态下，可能无法清除低水平的病毒而出现隐匿性HBV感染；
(6)受其他病毒感染的干扰(Viral cross-talk)：与其他嗜肝性病毒重叠感染，可相互影响导致HBV复制受到限制而呈低水平；
(7)含有HBV免疫复合物的形成：因免疫复合物的抗体封闭试剂中抗体与免疫复合物的抗原的结合，而致HBsAg假阴性结果；
(8)国产试剂的灵敏度和质量问题：在我国HBV血清学标志检测试剂的灵敏度可能是诊断隐匿性HBV感染的原因之一
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最近，有关血清HBs Ag阴性甚至血清HBV DNA阴性的隐匿性HBV感染的报导在国内外医学文献中出现频率不断增加，隐匿性HBV感染既可见于伴有机体免疫功能相对低下的易于恶变或病情恶化的HCV、HIV感染病人中(远远高于10%)，尤其是"非甲~非庚(NA~NG)"性病毒性肝炎和隐源性肝硬化中，亦可见于抗HBs阳性的处于乙肝恢复期/过程中的"康复"者和HBV抗原抗体("二对半")全阴的(所谓"健康正常"的献血人群和体检人员中(10%)。因此，真实的、全部的HBV感染情形的严重性远远不止目前流行病学资料所认为的这么轻。因此，HBV感染的治疗则更不只是简单的常规血清HBV抗原和血清HBV DNA阴转。如果将HBsAg阴性作为病毒"根除"的证据，显然不能认为是治疗的成功。而目前一般仅将HBsAg血清转换作为治疗的终点，则更不能认为达到清除病毒的目的,而应是全方位的抗HBV复制和突变及整合，以防止隐匿性HBV感染。, http://www.100md.com
但是，上述HBV感染的流行病学调查统计结果是采用常规HBV检测方法所得的。众所周知，随着HBV感染的慢性化，HBV复制的相对低下，伴随HBV基因整合入宿主细胞核基因组中，临床研究和观察发现，肝硬化和肝癌病人中小三阳病人多于大三阳病人，肝癌和癌旁肝组织中均有整合型HBV DNA存在。但临床上，可见到血清HBsAg阴性或/和HBsAb阳性而血清和/或外周血单个核细胞(PBMC)中HBVDNA阳性，和/或肝组织HBV抗原，和/或HBV DNA阳性的一种HBV感染，即隐匿性HBV感染(Occult HBV Infection，又称沉默型乙型肝炎Silent Hepatitis B或潜在性HBV感染Latent HBV Infection)。
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一般认为，造成血清HBs Ag阴性甚至血清HBV DNA阴性而血清和/或PBMC和/或肝组织中HBV DNA和/或HBV RNA阳性有下述原因：
(1)HBV病毒低水平复制，抗原表达量低：多数观察结果显示，隐匿性HBV感染血清中HBV DNA水平较低，临床常规酶免疫测定(EIA)试剂灵敏度不能检测出，只有依靠高灵敏度的PCR技术，这是隐匿性HBV感染的主要原因；
(2)HBV 基因变异：HBV DNA序列的变异，尤其是S 区及前S区变异可影响HBV蛋白表达而导致HBsAg阴性，同时可能介导HBV对机体免疫反应的微弱反应。此外HBV基因型和非前-S/S 区变异是否与HBV感染隐匿有关尚待研究；
(3)HBV整合到宿主染色体中：已知不论在急性和慢性HBV感染，HBV DNA都能够整合到肝细胞染色体DNA 中，HBV DNA的整合可导致病毒DNA序列重排，进而影响HBsAg表达；
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(4)PBMC感染HBV：HBV能够感染PBMC并在其中复制，在隐匿性HBV感染者中发现HBV感染的PBMC，提示可能是持续HBV感染的来源。有研究发现在HBsAg消失后多年，仍可在PBMC中检测到HBV DNA，因此肝外组织细胞病毒的存在可能是隐匿性HBV感染的原因；
(5)宿主免疫应答异常：有力的细胞免疫介导的免疫应答是终止HBV 病毒的主要机制，但在机体免疫功能低下或免疫耐受状态下，可能无法清除低水平的病毒而出现隐匿性HBV感染；
(6)受其他病毒感染的干扰(Viral cross-talk)：与其他嗜肝性病毒重叠感染，可相互影响导致HBV复制受到限制而呈低水平；
(7)含有HBV免疫复合物的形成：因免疫复合物的抗体封闭试剂中抗体与免疫复合物的抗原的结合，而致HBsAg假阴性结果；
(8)国产试剂的灵敏度和质量问题：在我国HBV血清学标志检测试剂的灵敏度可能是诊断隐匿性HBV感染的原因之一
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最近，有关血清HBs Ag阴性甚至血清HBV DNA阴性的隐匿性HBV感染的报导在国内外医学文献中出现频率不断增加，隐匿性HBV感染既可见于伴有机体免疫功能相对低下的易于恶变或病情恶化的HCV、HIV感染病人中(远远高于10%)，尤其是"非甲~非庚(NA~NG)"性病毒性肝炎和隐源性肝硬化中，亦可见于抗HBs阳性的处于乙肝恢复期/过程中的"康复"者和HBV抗原抗体("二对半")全阴的(所谓"健康正常"的献血人群和体检人员中(10%)。因此，真实的、全部的HBV感染情形的严重性远远不止目前流行病学资料所认为的这么轻。因此，HBV感染的治疗则更不只是简单的常规血清HBV抗原和血清HBV DNA阴转。如果将HBsAg阴性作为病毒"根除"的证据，显然不能认为是治疗的成功。而目前一般仅将HBsAg血清转换作为治疗的终点，则更不能认为达到清除病毒的目的,而应是全方位的抗HBV复制和突变及整合，以防止隐匿性HBV感染。, http://www.100md.com