儿童慢性乙肝的干扰素治疗及其影响疗效的因素
复旦大学附属儿科医院 俞蕙综述 朱启镕审校
摘要 大剂量干扰素抗乙型肝炎病毒(HBV)已成为目前临床治疗慢性乙型病毒性肝炎(CHB)的主要方法之一。本文就临床儿童CHB干扰素治疗的剂量、疗程、疗效、毒副作用及影响疗效的因素作一综述。
关键词 慢性乙型病毒性肝炎 干扰素 疗效 儿童
干扰素(IFN)是由细胞分泌的一类具有抗病毒复制、抑制细胞分裂、调节免疫、抗肿瘤等多种生物学功能的蛋白质，也是国际上第一个在临床应用的基因工程产品，现临床应用于治疗CHB的主要为重组IFNα。IFNα是当今有效治疗CHB的药物之一，但由于其价格昂贵，疗效不完全而使其推广应用受到限制。研究最佳的治疗剂量、疗程，减少毒副作用，对影响疗效的因素进行探讨是临床研究的热点。本文对以上研究问题的国内外情况作一综述。
一、干扰素治疗的剂量、疗程、疗效
, 百拇医药
综合国内学者的报道，成人CHB多采用IFN300α万u，每周3次，皮下或肌肉注射，疗程3-6个月。也有300万u、500万u或1000万u，每日1次，肌肉注射，连续1月，以后改为隔日1次，疗程6-9月。停药后随访1年，HBVDNA和HBeAg阴转率分别为30-41%和28-51.6%，前两剂量组不良反应相似，而1000万u组不良反应明显增多[1-3]。故建议在病人对不良反应可以耐受和经济条件允许时，以采用500万u，疗程6个月为宜。
国外成人常规应用IFNα500万u或1000万u，每周3次，皮下注射，共16周，有效率可达40%左右[4]。
对于婴幼儿CHB，国外的治疗方案剂量、疗程大于成人。Sokal EM报道，用IFNα治疗70例CHB儿童，方案是600万u/m2，皮下注射，每周3次，共24周。疗程结束后HBVDNA和HBeAg阴转率为26%，HBsAg阴转率为10%，不良反应轻微[5]。Jara P采用IFNα治疗CHB患儿的指导性方案是，年龄在2岁以上，HBVDNA，HBeAg均阳性、转氨酶水平不正常和HBVDNA水平较低的患者，剂量为500万u/m2,皮下注射，每周3次，疗程6个月。经对1122名儿童治疗有效率在40%左右，无明显不良反应[6]。Ozen H对24例年龄在8.1±3.5岁经IFNa500万u/m2，每周3次，治疗24周无效的CHB儿童继续IFNα治疗24周，IFNα剂量1000万u/m2，皮下注射，每周3次，疗程结束随访12.2±4.7月，45.8%HBVDNA阴转且HBeAg转化为HBeAb[7]。Vajro P的报道也提示长疗程的疗效较短疗程组高，大剂量组较小剂量组的疗效好[8]。
, 百拇医药
二、干扰素治疗的毒副作用
IFNα的毒副作用与剂量、注射途径和用药时间有关。一般使用300万u-500万u/m2，每周3次，共24周治疗，患者都有良好的耐受性。不良反应通常在治疗的最初2周出现。流感样症候群(发热、乏力、厌食、恶心呕吐、腹泻、肌肉疼痛和头痛)是最常见的副反应，通常在IFNα应用后2-3小时出现。对第1次给药后出现的畏寒、发热和肌痛患者，应以小剂量开始，以避免过强的反应，也可先给予解热镇痛剂使其缓解[9]。另外少数病例可出现骨髓抑制如白细胞和血小板减少，IFNα治疗的骨髓抑制发生时间通常在前2-3个月，白细胞下降40%-60%，5%-50%的病人有血小板下降。当白细胞计数<0.75x109/L，血小板计数<50x109/L时，须减少IFNα剂量50%，当白细胞计数<0.5x109/L，血小板计数<3x109/L时，应及时停药[3-4,7]。
三、影响干扰素疗效的因素
, 百拇医药 (一)HBV基因变异
IFN对HBV作用机理仍不甚明了，体外实验的结果推测IFN抑制HBV复制是通过阻断前基因组mRNA介导的核心颗粒装配的某些步骤达到的。HBV的前C区突变可能与IFN治疗的疗效有关。HBV的前C区突变有两种即M1(密码子15位由脯氨酸→丝氨酸)和M2(密码子18位出现终止密码)，与IFN治疗有关的是M2突变[10-11]。有研究者对他们保存的过去用IFN随机对照治疗的一组CHB患者的血清标本进行了前C区序列分析，发现M2变异株感染者55%对IFN应答，显著高于野生株组17%，但感染M2变异株者长期随访20%以上缺乏持久应答[11]。作者认为前C区M2变异株感染者缺乏持久应答是由于该变异株在慢性HBV感染过程中逐渐积累成为优势毒株，IFN治疗由于施加外来压力而有利于变异株被选择性地产生出来。而Lok在一组严格随机对照的IFN治疗201例中国CHB患者分析，IFN并不增加前C区变异的机会，但在治疗过程中产生前C区变异往往可预示病毒清除失败[12]。目前尚无证据说明IFN治疗可以诱导更多的前C区变异。
, 百拇医药
(二)干扰素抗体和受体
注射外源性重组IFN可产生中和抗体和结合抗体。中和抗体的产生可能中和注入的IFN或改变其制剂的药物动力学特性，而降低或失去其治疗效能。有研究发现出现中和抗体的患者，复发率明显高于未出现中和抗体者[13]。也有作者报道在治疗的早期出现中和抗体，滴度很高，则可阻断IFN治疗活性，导致复发；而抗体若出现病毒血症消失时，不影响病毒的清除[14]。对结合抗体的作用，意见不一，有人认为它的出现干扰IFN的治疗疗效，但也有研究发现结合抗体并不降低IFN的生物效能[14]。
IFN发挥生物作用，首先需要与效应细胞表面的受体结合。Nakajima观察到IFN治疗CHB时，外周血单核细胞上IFN受体的数目在1周内很快下降，停用IFN后，又恢复正常水平。再次应用IFN时，受体的数目又下降[15]。这种特异性受体的下调作用是否影响IFN疗效有待进一步证实。
(三)机体的免疫状态
, 百拇医药
免疫状态正常者感染HBV后，历经急性肝炎过程，机体能主动清除病毒而痊愈。但当免疫功能不健全或紊乱时，如新生儿感染HBV后往往形成免疫耐受，导致长期HBV携带或CHB，而HBV持续感染又可导致免疫功能紊乱。有资料表明CHB患者IL-2表达下降，sIL-2R、IL-6、IL-8、TNF-α的表达增强，而且与肝损的炎症程度密切相关，经IFNa治疗后有应答者IL-2水平升高，sIL-2R、IL-6、IL-8、TNF-α水平明显降低[16-17]。
(四)其它
在HBV与IFNα疗效关系方面，还有低水平的HBVDNA及治疗前的HBeAg水平低和抗HBcIgM在治疗时显著升高均是反应好的有用指标[7,18-21]。
而儿童母婴垂直传播、血清转氨酶增高(高于正常5倍以上)、肝组织穿刺证明炎症较重等均对IFNα的疗效有一定影响[8,22-23]。有作者研究报道52例母婴传播的慢性乙型肝炎儿童，其中16例经IFNα治疗，治疗结束1年时11例(69%)HBeAg转化为HBeAb，但6年后11例中1例发生了肝癌，而未经IFNα治疗的36例儿童1例发生肝癌，IFNα治疗并不能改善母婴传播的慢性乙型肝炎儿童的预后。
, http://www.100md.com
参考文献
1. 宣世英,李清华,吴树华,等.重组α-2b干扰素治疗慢性肝炎远期疗效及生命质量评价.中华肝脏病杂志,1999,7(4):244-245.
2. 周岳进,许雪延,胡素琴,等.基因工程干扰素α-2b加CD3AK治疗慢性乙型肝炎.临床肝胆病杂志,1997,13(4):198-200.
3. Lin SM,Sheen IS,Chien RN,et al. Long-term beneficial effect of interferon therapy in patients with chronic
hepatitis B virus infection.Hepatology,1999,29:971-975.
4. Niederau C,Heintges T,Lange S,et al. Long-term follow-up of HBeAg-positive patients treated with interferon alfa for chronic hepatitis B. N Engl J Med,1996,334:1422-1427.
, 百拇医药
5. Sokal EM,Conjeevaram HS,Roberts EA,et al. Interferon alfa therapy for chronic hepatitis B in children:a multinational randomized controlled trial. Gastroenterology,1998,114(5):988-995.
6. Jara P,Bortolotti F. Interferon-alfa treatment of chronic hepatitis B in childhood:a consensus advice based on experience in European children. J Pediatr Gastroenterol Nutr,1999,29:125.
7. Ozen H,Kocak N,Yuce A,et al. Retreatment with higher dose interferon alfa in children with chronic hepatitis B infection. Pediatr Infect Dis J,1999,18(8):694-697.
, 百拇医药
8. Vajro P, Migliaro F, Fontanella A,et al. Interferon: a meta-analysis of published studies in pediatrie
chronic hepatitis B. Acta Gastroenterol Belg,1998,61(2):219.
9. Lau DT,Everhart J,Kleiner DE,et al. Long-term follow-up of patients with chronic hepatitis B treated with interferon alfa. Gastroenterology,1997,113:1660-1667.
10. Carman WF,Ferrao M,Lok ASF,et al. Precore sequence variation in Chinese isolates of hepatitis B virus.J Infect Dis,1992,165:127-133.
, http://www.100md.com
11. Takeda K,Akahane Y,Suzuki H,et al. Defects in precore region of HBV genome in patients with chronic hepatitis B after sustained seroconversion from HBeAg to anti-HBe induced spontaneously or with interferon therapy.Hepatology,1990,12(6):1284-1289
12. Lok ASF,Akarca US,Greene S. Predictive value of precore hepatitis B virus mutations in spontaneous and interferon-induced hepatitis B e antigen clearance.Hepatology,1995,21(1):19-24.
, 百拇医药
13. Antonelli G, Giannelli G, Pistello M, et al. Clinical significance of recombinant interferon-alpha2 neutralizing antibodies in hepatitis patients. J Interferon Res,1994,14(4):211-213.
14. 周岳进,孙晓彩,金伟虎,等. 国产干扰素抗体对肝炎病毒疗效的影响.中华传染病杂志,1999,17(2):131-132.
15. Nakajima S, Kuroki T,Shintani M,et al. Changes in interferon receptors on peripheral blood mononucler cells from patients with chronic hepatitis B being treated with interferon. Hepatology,1990,12:1261-1265.
, http://www.100md.com
16. 何生松,李淑莉,熊莉娟,等. IFN-α治疗慢性乙肝抗病毒疗效与细胞因子变化关系分析. 中国病毒学,2000,15(4):342-345.
17. 王新,许才拨,赵国宇,等. TNF-α、IL-6和IL-8与慢性肝病的关系.中华传染病杂志,1997,15(2):85-88.
18. Lok AS, Wu PC, Lai CL, et al. A controlled trial of interferon with or without prednisone priming for chronic hepatitis B. Gastroenterology,1992,162:2091-2097.
19. Burczynska B, Madalinski K, Pawlowska J, et al. The value of quantitative measurement of HBeAg and HbsAg before interferon-alpha treatment of chronic hepatitis B in children. J Hepatolo,1994,21:1097-1102.
, 百拇医药
20. Marinos G, Smith HM, Naoumov NV,et al. Quantitative assessment of serum IgM anti-HBc in the natural course and during interferon treatment of chronic hepatitis B virus infection. Hepatology,1994,19:303-311.
21. Simon K, Rotter K,Zalewska M et al. HBVDNA level in blood serum as a predictor of good response to therapy with interferon-alpha-2b of patients with chronic hepatitis B. Med Sci Monit,2000,6(5):971-975.
22. Wong DK, Cheung AM, O'Rourke K, et al. Effect of alpha-interferon treatment in npatients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. A meta-analysis. Ann Intern Med,1993,119:312-323.
23. Fujisawa T, Komatsu H, Inui A, et al. Long-term outcome of chronic hepatitis B in adolescents or young adults in follow-up from childhood. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2000,30(2):201-206., http://www.100md.com
摘要 大剂量干扰素抗乙型肝炎病毒(HBV)已成为目前临床治疗慢性乙型病毒性肝炎(CHB)的主要方法之一。本文就临床儿童CHB干扰素治疗的剂量、疗程、疗效、毒副作用及影响疗效的因素作一综述。
关键词 慢性乙型病毒性肝炎 干扰素 疗效 儿童
干扰素(IFN)是由细胞分泌的一类具有抗病毒复制、抑制细胞分裂、调节免疫、抗肿瘤等多种生物学功能的蛋白质，也是国际上第一个在临床应用的基因工程产品，现临床应用于治疗CHB的主要为重组IFNα。IFNα是当今有效治疗CHB的药物之一，但由于其价格昂贵，疗效不完全而使其推广应用受到限制。研究最佳的治疗剂量、疗程，减少毒副作用，对影响疗效的因素进行探讨是临床研究的热点。本文对以上研究问题的国内外情况作一综述。
一、干扰素治疗的剂量、疗程、疗效
, 百拇医药
综合国内学者的报道，成人CHB多采用IFN300α万u，每周3次，皮下或肌肉注射，疗程3-6个月。也有300万u、500万u或1000万u，每日1次，肌肉注射，连续1月，以后改为隔日1次，疗程6-9月。停药后随访1年，HBVDNA和HBeAg阴转率分别为30-41%和28-51.6%，前两剂量组不良反应相似，而1000万u组不良反应明显增多[1-3]。故建议在病人对不良反应可以耐受和经济条件允许时，以采用500万u，疗程6个月为宜。
国外成人常规应用IFNα500万u或1000万u，每周3次，皮下注射，共16周，有效率可达40%左右[4]。
对于婴幼儿CHB，国外的治疗方案剂量、疗程大于成人。Sokal EM报道，用IFNα治疗70例CHB儿童，方案是600万u/m2，皮下注射，每周3次，共24周。疗程结束后HBVDNA和HBeAg阴转率为26%，HBsAg阴转率为10%，不良反应轻微[5]。Jara P采用IFNα治疗CHB患儿的指导性方案是，年龄在2岁以上，HBVDNA，HBeAg均阳性、转氨酶水平不正常和HBVDNA水平较低的患者，剂量为500万u/m2,皮下注射，每周3次，疗程6个月。经对1122名儿童治疗有效率在40%左右，无明显不良反应[6]。Ozen H对24例年龄在8.1±3.5岁经IFNa500万u/m2，每周3次，治疗24周无效的CHB儿童继续IFNα治疗24周，IFNα剂量1000万u/m2，皮下注射，每周3次，疗程结束随访12.2±4.7月，45.8%HBVDNA阴转且HBeAg转化为HBeAb[7]。Vajro P的报道也提示长疗程的疗效较短疗程组高，大剂量组较小剂量组的疗效好[8]。
, 百拇医药
二、干扰素治疗的毒副作用
IFNα的毒副作用与剂量、注射途径和用药时间有关。一般使用300万u-500万u/m2，每周3次，共24周治疗，患者都有良好的耐受性。不良反应通常在治疗的最初2周出现。流感样症候群(发热、乏力、厌食、恶心呕吐、腹泻、肌肉疼痛和头痛)是最常见的副反应，通常在IFNα应用后2-3小时出现。对第1次给药后出现的畏寒、发热和肌痛患者，应以小剂量开始，以避免过强的反应，也可先给予解热镇痛剂使其缓解[9]。另外少数病例可出现骨髓抑制如白细胞和血小板减少，IFNα治疗的骨髓抑制发生时间通常在前2-3个月，白细胞下降40%-60%，5%-50%的病人有血小板下降。当白细胞计数<0.75x109/L，血小板计数<50x109/L时，须减少IFNα剂量50%，当白细胞计数<0.5x109/L，血小板计数<3x109/L时，应及时停药[3-4,7]。
三、影响干扰素疗效的因素
, 百拇医药 (一)HBV基因变异
IFN对HBV作用机理仍不甚明了，体外实验的结果推测IFN抑制HBV复制是通过阻断前基因组mRNA介导的核心颗粒装配的某些步骤达到的。HBV的前C区突变可能与IFN治疗的疗效有关。HBV的前C区突变有两种即M1(密码子15位由脯氨酸→丝氨酸)和M2(密码子18位出现终止密码)，与IFN治疗有关的是M2突变[10-11]。有研究者对他们保存的过去用IFN随机对照治疗的一组CHB患者的血清标本进行了前C区序列分析，发现M2变异株感染者55%对IFN应答，显著高于野生株组17%，但感染M2变异株者长期随访20%以上缺乏持久应答[11]。作者认为前C区M2变异株感染者缺乏持久应答是由于该变异株在慢性HBV感染过程中逐渐积累成为优势毒株，IFN治疗由于施加外来压力而有利于变异株被选择性地产生出来。而Lok在一组严格随机对照的IFN治疗201例中国CHB患者分析，IFN并不增加前C区变异的机会，但在治疗过程中产生前C区变异往往可预示病毒清除失败[12]。目前尚无证据说明IFN治疗可以诱导更多的前C区变异。
, 百拇医药
(二)干扰素抗体和受体
注射外源性重组IFN可产生中和抗体和结合抗体。中和抗体的产生可能中和注入的IFN或改变其制剂的药物动力学特性，而降低或失去其治疗效能。有研究发现出现中和抗体的患者，复发率明显高于未出现中和抗体者[13]。也有作者报道在治疗的早期出现中和抗体，滴度很高，则可阻断IFN治疗活性，导致复发；而抗体若出现病毒血症消失时，不影响病毒的清除[14]。对结合抗体的作用，意见不一，有人认为它的出现干扰IFN的治疗疗效，但也有研究发现结合抗体并不降低IFN的生物效能[14]。
IFN发挥生物作用，首先需要与效应细胞表面的受体结合。Nakajima观察到IFN治疗CHB时，外周血单核细胞上IFN受体的数目在1周内很快下降，停用IFN后，又恢复正常水平。再次应用IFN时，受体的数目又下降[15]。这种特异性受体的下调作用是否影响IFN疗效有待进一步证实。
(三)机体的免疫状态
, 百拇医药
免疫状态正常者感染HBV后，历经急性肝炎过程，机体能主动清除病毒而痊愈。但当免疫功能不健全或紊乱时，如新生儿感染HBV后往往形成免疫耐受，导致长期HBV携带或CHB，而HBV持续感染又可导致免疫功能紊乱。有资料表明CHB患者IL-2表达下降，sIL-2R、IL-6、IL-8、TNF-α的表达增强，而且与肝损的炎症程度密切相关，经IFNa治疗后有应答者IL-2水平升高，sIL-2R、IL-6、IL-8、TNF-α水平明显降低[16-17]。
(四)其它
在HBV与IFNα疗效关系方面，还有低水平的HBVDNA及治疗前的HBeAg水平低和抗HBcIgM在治疗时显著升高均是反应好的有用指标[7,18-21]。
而儿童母婴垂直传播、血清转氨酶增高(高于正常5倍以上)、肝组织穿刺证明炎症较重等均对IFNα的疗效有一定影响[8,22-23]。有作者研究报道52例母婴传播的慢性乙型肝炎儿童，其中16例经IFNα治疗，治疗结束1年时11例(69%)HBeAg转化为HBeAb，但6年后11例中1例发生了肝癌，而未经IFNα治疗的36例儿童1例发生肝癌，IFNα治疗并不能改善母婴传播的慢性乙型肝炎儿童的预后。
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