杨敏燕 姚光弼

    乙型肝炎仍然是威胁健康的全球性问题。每年约有120万人死于乙型肝炎及其相关疾病，慢性乙肝携带者占全球人口的5%。目前有两种基本方式治疗慢性乙型肝炎，一种是免疫激活治疗如干扰素，另一种是抑制病毒复制如已经上市的贺普丁。阿德福韦双异戊酰氧甲酯(Adefovir dipivoxil, 简称ADV)是一种新的抗乙肝病毒(HBV)的药物。去年9月经FDA批准在美国上市， 是继拉米夫定后的另一个口服的抗HBV药物。ADV属单磷酸腺苷磷酸核苷酸类似物，其化学名是：9-[-2<双·[三甲基乙酰氧)甲氧基]氧磷基]甲氧基]乙基]腺嘌呤，分子式为C20H32N5O8P, 分子量为501.48，化学结构见图1 。

    抗病毒谱

    临床前抗病毒研究表明，ADV在体外和体内对乙肝病毒(HBV)，鸭乙肝病毒(DHBV)，美洲旱獭肝炎病毒(WHV)，以及对拉米夫定及其它抗HBV药物出现耐受变异株的乙肝病毒均有很强的抗病毒活性，对逆转录病毒，人类免疫缺陷病毒(HIV)以及疱疹病毒也有很强的抗病毒活性。

    药理和毒理

    ADV100mg/kg对小鼠的总体行为没有影响(Irwin试验)；ADV30-100mg/kg在大鼠中出现尿量和电介质排泄减少；任何剂量都不影响大鼠的胃肠蠕动；剂量12mg/kg对麻醉状态狗的心血管和呼吸功能无影响。 抑制DNA g多聚酶(与DNA合成有关)Ki在ddCTP, FIAUTP, AZTTP和ADV分别为0.034，0.031，18.3和299mM。与ddC, FIAU或AZT比较，ADV对线粒体毒性较低。(1)

    ADV 体外能有效抑制病毒DNA多聚酶，从而抑制HBV的复制。口服阿德福韦后，首要的毒性靶器官依次为肾、胃肠道，肝脏和淋巴增生组织(包括骨髓)。大鼠和猴服用ADV后，肾毒性是主要的剂量限制相关毒性。剂量10mg/kg，在小鼠中没有发现与ADV相关致癌性。剂量5mg/kg，在大鼠中未发与药物相关致癌性。剂量2.5mg/kg ，在妊娠大鼠研究中对胚胎发育无明显影响。阿德福韦对胚胎发育以及产前和产后的影响，仅表现在大剂量造成妊娠大鼠中毒时(20mg/kg/天)才观察到，此时的剂量相当于人类剂量的38倍。ADV在遗传毒性方面与其他核苷类似物相似。

    动物药代动力学

    已在小鼠，大鼠，猴中观察阿德福韦的吸收、分布、代谢和排泄。口服阿德福韦后，在0.5-1.5小时达到最大血药浓度，随后呈两相下降。观察到的终末半衰期为6小时(范围4-6小时)。大鼠的生物利用度最大，猴最小。没有检测出阿德福韦的循环代谢物 ......