肿瘤化疗辅助用药研究进展(一)
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2005年9月18日
作者：董 梅
随着化疗在肿瘤治疗中地位的提高及越来越多新化疗药物的应用，人们对化疗不良反应的认识也更加深刻。化疗的不良反应可以长期或暂时影响患者的生活质量，可能限制治疗的剂量及疗程，严重者有时还会危及生命。近年来，化疗辅助药物的发展对化疗疗效的提高及不良反应的减少作出了巨大的贡献。
一.5-羟色胺3(5-HT3)受体拮抗剂
化疗引起的恶心、呕吐是癌症患者最为恐惧的不良反应，对恶心、呕吐控制不足会产生一系列相关的并发症。化疗引起的恶心、呕吐可分为急性反应、延迟性反应和预期性反应三类。已有多种药物用于化疗引起的恶心、呕吐的控制，如吩噻嗪类、多巴胺拮抗剂、抗组胺药等。自1987年开发出第一代高选择性5-HT3受体拮抗剂恩丹西酮(Ondansetron，枢复宁)以来，一批5-HT3拮抗剂的衍生物相继问世，如格拉司琼(Gramisetron， 康泉，凯特瑞)、托烷司琼(Tropisetron，呕必停)、拉莫司琼(Ramosetron、，奈西雅)、阿扎司琼(Azasetron，苏罗同)和尚未在中国上市的Dolasetrone等。
, 百拇医药
1.药理学及作用机制
细胞毒性化疗药物引起的恶心、呕吐主要由这些药物导致消化道黏膜损伤开始，尤其是回肠黏膜的损伤。黏膜损伤导致肠上皮嗜铬细胞释放5-HT，刺激传入迷走神经的5-HT3受体，从而兴奋呕吐中枢引起呕吐反应，或通过兴奋化学感受器传递至呕吐中枢引起呕吐。5-HT3受体拮抗剂主要通过竞争性地阻断消化道黏膜释放出的5-HT与5-HT3受体结合，从而具有抗呕吐的作用。
利用放射性配体的研究证实，所有5-HT3受体拮抗剂均可选择性地与5-HT3受体相结合，恩丹西酮、格拉司琼、托烷司琼可直接与5-HT3受体相结合，而且与5-HT1、5-HT2、多巴胺D1、D2型受体、毒蕈碱受体及组胺H1受体均无结合。有研究表明，托烷司琼与5-HT4受体有较弱的结合力。比较恩丹西酮和格拉司琼与5-HT3受体的结合力发现，后者对5-HT3受体有更强的结合。下表简略列出了几种5-HT3受体拮抗剂的药代动力学特点。几种药物口服的生物利用度均高于50%，因此口服应用也是一种较好的途径。这类药物多经肝脏代谢，因此肝功能不良的患者对药物的清除能力有影响。
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2临床应用
多数研究证明，5-HT3受体拮抗剂在防治化疗所致急性呕吐方面有效率高、耐受性好，因此目前被大多数医生作为治疗急性呕吐的常用药物。但是在临床应用中，多种因素可以影响止吐药物的疗效，如化疗药物致吐性的强弱、药物的剂量、用法，患者方面的因素包括既往是否接受过化疗、年龄、性别、酗酒史等。化疗药物中，顺铂(DDP)是最强的致吐药物，DDP单次剂量超过50mg/m2时，不用止吐药的患者中90%会出现急性呕吐。
(1)中度致吐性药物所致恶心呕吐的治疗
5-HT3受体拮抗剂对中度致吐性药物所引起的恶心呕吐均明确有效。单药应用时， Dolasetrone的完全控制率为44-83%，恩丹西酮的完全控制率为50-89%，格拉司琼为50-76%，托烷司琼为75%左右。但由于判定有效的标准不同，很难将不同研究的结果进行直接比较。
, 百拇医药 周际昌等在193例患者中进行了一项开放的、多中心的研究探讨了恩丹西酮预防非顺铂所致呕吐的疗效。所有患者化疗前20分钟静脉注射恩丹西酮8mg，化疗后口服恩丹西酮片剂4mg，每日二次，共一日。结果单用恩丹西酮对化疗所致的急性呕吐的有效率为93.3%(其中完全缓解率为86.0%)，第1-5天止吐的有效率分别为93.3%、94.8%、96.9%、99.5%%和99.5%，提示单用恩丹西酮对预防非顺铂引起的呕吐疗效较高，而且对延迟性呕吐也有很好的疗效。
Perez 等进行了一项大宗、随机、双盲的对照研究探讨了静脉应用格拉司琼(10μg/kg)及恩丹西酮(32mg)预防环磷酰胺、阿霉素治疗初治乳腺癌患者的疗效。二药的完全控制率分别为58%和62%，但恩丹西酮在24小时内控制恶心呕吐方面略好于格拉司琼(48%和39%)，48小时再评价二药的疗效结果无差异(23%和28%)。
另一项研究对比了口服恩丹西酮(8mg/d)或格拉司琼(1mg/d)治疗中度致吐性化疗所致的恶心呕吐。止吐药均在化疗前1小时应用。在预防急性呕吐方面，格拉司琼的有效率稍高一些，完全控制率及减少恶心的发生率方面均优于恩丹西酮(P<0.05)。
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有作者研究了口服格拉司琼与静脉应用恩丹西酮治疗初治癌症患者中度恶心呕吐的疗效。结果24小时和48小时后，二组的完全控制率相似，分别为73%、71%和59%、59%。提示口服用药与静脉应用在防治中度致吐性化疗所引起的恶心呕吐方面疗效相当。
(2)重度致吐性药物所引起恶心呕吐的治疗
5-HT3受体拮抗剂对重度致吐性药物所引起的急性恶心、呕吐明确有效。单药应用时，Dolasetrone的完全控制率为48-57%，恩丹西酮为46-58%，格拉司琼为46-70%，托烷司琼为47-73%。多组随机、双盲的研究对比了几种不同5-HT3受体拮抗剂防治强致吐性药物所引起的恶心呕吐，结果几种药物的有效率基本相似。
张频等进行了一项开放的、多中心、中心内均衡随机、自身交叉的研究对比了拉莫司琼与格拉司琼预防化疗引起的胃肠反应的临床研究。在接受顺铂(≥50mg/m2)化疗的患者中，二药对急性呕吐控制的有效率分别为72.1%和59%，对急性恶心的控制和食欲的影响方面，二组的有效率分别为59%和42.6%以及54.1%和42.6%(P>0.05)。提示二药对急性胃肠反应的疗效相似，并且对第2、3天胃肠反应的控制率也相当。
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Navari等进行了一项双盲、随机、平行对照的研究对比了格拉司琼和恩丹西酮在初治患者中的疗效。格拉司琼10ug/kg或40ug/kg，单次静脉注射；恩丹西酮0.15mg/kg，化疗前30分钟、疗后4小时、8小时各静脉注射一次。二组的有效率分别为47%(格拉司琼10ug/kg)、48%(格拉司琼40ug/kg)和51%(恩丹西酮)。
另一项研究对比了口服格拉司琼和静脉应用恩丹西酮在1054例接受DDP ≥60mg/m2化疗患者中的疗效。结果表明，单次口服格拉司琼2mg与单次静脉应用恩丹西酮32mg的总有效率相似(55%和58%)。本研究证实，对强致吐性药物所引起的急性呕吐反应，口服应用5-HT3受体拮抗剂与静脉用药同样有效。
(3)延迟性反应的治疗
5-HT3受体拮抗剂对多数化疗药物引起的急性呕吐反应疗效较好，大约可使80-90% 的急性呕吐得到缓解，但对延迟性呕吐控制的有效率仅在50%以下。意大利止吐研究组对比了恩丹西酮单用或合用地塞米松对延迟性呕吐的作用。结果表明，在化疗的第2-5天，单用地塞米松对中度致吐性药物引起的延迟性恶心呕吐也能取得与恩丹西酮同样的作用。并且通过对患者反应的分析表明，控制延迟性恶心呕吐最好的办法是控制好急性恶心呕吐。
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Lofter等进行了一项双盲、随机研究对比了Dolasetrone与恩丹西酮对中度致吐药物引起延迟性呕吐的控制。结果表明，化疗24小时后，二组的完全控制率分别为57%和67%(P=0.013)，但第7天时，再评价二组的有效率基本相似。
(4)与地塞米松合用
单用5-HT3受体拮抗剂虽然能够取得较好的疗效，但尚不能完全满意地控制化疗引 起的消化道反应。与地塞米松合用通常可提高这类药物的有效率。地塞米松是一种肾上腺皮质激素，其止吐作用的机制不明，认为可能通过干扰胶质细胞中前列腺素中介过程而起作用。
徐兵河等进行了一项多中心的研究，在773例患者中对比了恩丹西酮单用或恩丹西酮与地塞米松合用预防顺铂所致呕吐的疗效。单用恩丹西酮组的330例患者中，急性呕吐控制的有效率为86.7%，而联合用药组的443例患者中，有效率为94.8%(P<0.0001)。这一结果提示联合用药对急性呕吐的控制率明显优于单用恩丹西酮治疗。
3.不良反应
总的来看，5-HT3受体拮抗剂的耐受性良好，而且最重要的一点是这类药物没有椎体外系反应。最常见的不良反应包括头痛、便秘、腹泻、镇静、轻度的转氨酶升高等。过量可能出现幻视和血压升高。也有引起一过性心电图改变的报道。, 百拇医药
随着化疗在肿瘤治疗中地位的提高及越来越多新化疗药物的应用，人们对化疗不良反应的认识也更加深刻。化疗的不良反应可以长期或暂时影响患者的生活质量，可能限制治疗的剂量及疗程，严重者有时还会危及生命。近年来，化疗辅助药物的发展对化疗疗效的提高及不良反应的减少作出了巨大的贡献。
一.5-羟色胺3(5-HT3)受体拮抗剂
化疗引起的恶心、呕吐是癌症患者最为恐惧的不良反应，对恶心、呕吐控制不足会产生一系列相关的并发症。化疗引起的恶心、呕吐可分为急性反应、延迟性反应和预期性反应三类。已有多种药物用于化疗引起的恶心、呕吐的控制，如吩噻嗪类、多巴胺拮抗剂、抗组胺药等。自1987年开发出第一代高选择性5-HT3受体拮抗剂恩丹西酮(Ondansetron，枢复宁)以来，一批5-HT3拮抗剂的衍生物相继问世，如格拉司琼(Gramisetron， 康泉，凯特瑞)、托烷司琼(Tropisetron，呕必停)、拉莫司琼(Ramosetron、，奈西雅)、阿扎司琼(Azasetron，苏罗同)和尚未在中国上市的Dolasetrone等。
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1.药理学及作用机制
细胞毒性化疗药物引起的恶心、呕吐主要由这些药物导致消化道黏膜损伤开始，尤其是回肠黏膜的损伤。黏膜损伤导致肠上皮嗜铬细胞释放5-HT，刺激传入迷走神经的5-HT3受体，从而兴奋呕吐中枢引起呕吐反应，或通过兴奋化学感受器传递至呕吐中枢引起呕吐。5-HT3受体拮抗剂主要通过竞争性地阻断消化道黏膜释放出的5-HT与5-HT3受体结合，从而具有抗呕吐的作用。
利用放射性配体的研究证实，所有5-HT3受体拮抗剂均可选择性地与5-HT3受体相结合，恩丹西酮、格拉司琼、托烷司琼可直接与5-HT3受体相结合，而且与5-HT1、5-HT2、多巴胺D1、D2型受体、毒蕈碱受体及组胺H1受体均无结合。有研究表明，托烷司琼与5-HT4受体有较弱的结合力。比较恩丹西酮和格拉司琼与5-HT3受体的结合力发现，后者对5-HT3受体有更强的结合。下表简略列出了几种5-HT3受体拮抗剂的药代动力学特点。几种药物口服的生物利用度均高于50%，因此口服应用也是一种较好的途径。这类药物多经肝脏代谢，因此肝功能不良的患者对药物的清除能力有影响。
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2临床应用
多数研究证明，5-HT3受体拮抗剂在防治化疗所致急性呕吐方面有效率高、耐受性好，因此目前被大多数医生作为治疗急性呕吐的常用药物。但是在临床应用中，多种因素可以影响止吐药物的疗效，如化疗药物致吐性的强弱、药物的剂量、用法，患者方面的因素包括既往是否接受过化疗、年龄、性别、酗酒史等。化疗药物中，顺铂(DDP)是最强的致吐药物，DDP单次剂量超过50mg/m2时，不用止吐药的患者中90%会出现急性呕吐。
(1)中度致吐性药物所致恶心呕吐的治疗
5-HT3受体拮抗剂对中度致吐性药物所引起的恶心呕吐均明确有效。单药应用时， Dolasetrone的完全控制率为44-83%，恩丹西酮的完全控制率为50-89%，格拉司琼为50-76%，托烷司琼为75%左右。但由于判定有效的标准不同，很难将不同研究的结果进行直接比较。
, 百拇医药 周际昌等在193例患者中进行了一项开放的、多中心的研究探讨了恩丹西酮预防非顺铂所致呕吐的疗效。所有患者化疗前20分钟静脉注射恩丹西酮8mg，化疗后口服恩丹西酮片剂4mg，每日二次，共一日。结果单用恩丹西酮对化疗所致的急性呕吐的有效率为93.3%(其中完全缓解率为86.0%)，第1-5天止吐的有效率分别为93.3%、94.8%、96.9%、99.5%%和99.5%，提示单用恩丹西酮对预防非顺铂引起的呕吐疗效较高，而且对延迟性呕吐也有很好的疗效。
Perez 等进行了一项大宗、随机、双盲的对照研究探讨了静脉应用格拉司琼(10μg/kg)及恩丹西酮(32mg)预防环磷酰胺、阿霉素治疗初治乳腺癌患者的疗效。二药的完全控制率分别为58%和62%，但恩丹西酮在24小时内控制恶心呕吐方面略好于格拉司琼(48%和39%)，48小时再评价二药的疗效结果无差异(23%和28%)。
另一项研究对比了口服恩丹西酮(8mg/d)或格拉司琼(1mg/d)治疗中度致吐性化疗所致的恶心呕吐。止吐药均在化疗前1小时应用。在预防急性呕吐方面，格拉司琼的有效率稍高一些，完全控制率及减少恶心的发生率方面均优于恩丹西酮(P<0.05)。
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有作者研究了口服格拉司琼与静脉应用恩丹西酮治疗初治癌症患者中度恶心呕吐的疗效。结果24小时和48小时后，二组的完全控制率相似，分别为73%、71%和59%、59%。提示口服用药与静脉应用在防治中度致吐性化疗所引起的恶心呕吐方面疗效相当。
(2)重度致吐性药物所引起恶心呕吐的治疗
5-HT3受体拮抗剂对重度致吐性药物所引起的急性恶心、呕吐明确有效。单药应用时，Dolasetrone的完全控制率为48-57%，恩丹西酮为46-58%，格拉司琼为46-70%，托烷司琼为47-73%。多组随机、双盲的研究对比了几种不同5-HT3受体拮抗剂防治强致吐性药物所引起的恶心呕吐，结果几种药物的有效率基本相似。
张频等进行了一项开放的、多中心、中心内均衡随机、自身交叉的研究对比了拉莫司琼与格拉司琼预防化疗引起的胃肠反应的临床研究。在接受顺铂(≥50mg/m2)化疗的患者中，二药对急性呕吐控制的有效率分别为72.1%和59%，对急性恶心的控制和食欲的影响方面，二组的有效率分别为59%和42.6%以及54.1%和42.6%(P>0.05)。提示二药对急性胃肠反应的疗效相似，并且对第2、3天胃肠反应的控制率也相当。
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Navari等进行了一项双盲、随机、平行对照的研究对比了格拉司琼和恩丹西酮在初治患者中的疗效。格拉司琼10ug/kg或40ug/kg，单次静脉注射；恩丹西酮0.15mg/kg，化疗前30分钟、疗后4小时、8小时各静脉注射一次。二组的有效率分别为47%(格拉司琼10ug/kg)、48%(格拉司琼40ug/kg)和51%(恩丹西酮)。
另一项研究对比了口服格拉司琼和静脉应用恩丹西酮在1054例接受DDP ≥60mg/m2化疗患者中的疗效。结果表明，单次口服格拉司琼2mg与单次静脉应用恩丹西酮32mg的总有效率相似(55%和58%)。本研究证实，对强致吐性药物所引起的急性呕吐反应，口服应用5-HT3受体拮抗剂与静脉用药同样有效。
(3)延迟性反应的治疗
5-HT3受体拮抗剂对多数化疗药物引起的急性呕吐反应疗效较好，大约可使80-90% 的急性呕吐得到缓解，但对延迟性呕吐控制的有效率仅在50%以下。意大利止吐研究组对比了恩丹西酮单用或合用地塞米松对延迟性呕吐的作用。结果表明，在化疗的第2-5天，单用地塞米松对中度致吐性药物引起的延迟性恶心呕吐也能取得与恩丹西酮同样的作用。并且通过对患者反应的分析表明，控制延迟性恶心呕吐最好的办法是控制好急性恶心呕吐。
, 百拇医药
Lofter等进行了一项双盲、随机研究对比了Dolasetrone与恩丹西酮对中度致吐药物引起延迟性呕吐的控制。结果表明，化疗24小时后，二组的完全控制率分别为57%和67%(P=0.013)，但第7天时，再评价二组的有效率基本相似。
(4)与地塞米松合用
单用5-HT3受体拮抗剂虽然能够取得较好的疗效，但尚不能完全满意地控制化疗引 起的消化道反应。与地塞米松合用通常可提高这类药物的有效率。地塞米松是一种肾上腺皮质激素，其止吐作用的机制不明，认为可能通过干扰胶质细胞中前列腺素中介过程而起作用。
徐兵河等进行了一项多中心的研究，在773例患者中对比了恩丹西酮单用或恩丹西酮与地塞米松合用预防顺铂所致呕吐的疗效。单用恩丹西酮组的330例患者中，急性呕吐控制的有效率为86.7%，而联合用药组的443例患者中，有效率为94.8%(P<0.0001)。这一结果提示联合用药对急性呕吐的控制率明显优于单用恩丹西酮治疗。
3.不良反应
总的来看，5-HT3受体拮抗剂的耐受性良好，而且最重要的一点是这类药物没有椎体外系反应。最常见的不良反应包括头痛、便秘、腹泻、镇静、轻度的转氨酶升高等。过量可能出现幻视和血压升高。也有引起一过性心电图改变的报道。, 百拇医药