三.氨磷汀

    氨磷汀(Amifostine ，Ethyol)是一种有机硫代磷酸盐，50年代由美国军人从4400个化合物中筛选出来，代号为UR2721，用作核辐射的保护剂。其前体为WR-2721，它产生的巯基可清除对细胞产生损伤的氧自由基。但它与其它药物的不同之处在于，它是广谱的细胞保护剂。临床前研究显示，氨磷汀几乎可以选择性地保护所有正常组织(除中枢神经系统以外)，而对肿瘤组织无保护作用。

    1.作用机制

    氨磷汀在体内经碱性磷酸酶(AKP)活化后脱去磷酸化基团，变为含游离巯基的活性代谢产物WR1605，它可清除氧自由基从而修复损伤的分子。氨磷汀对正常组织的选择性保护作用主要因为正常组织可摄取更高浓度的自由巯基。

    肿瘤组织通常由于生长旺盛而导致血供不足，细胞处于缺氧状态，PH值较正常组织低，血供不足以及较低的PH值使AKP不但在肿瘤细胞中含量少，而且其活性大大降低。AKP是一种PH依赖的与细胞膜结合的酶，肿瘤组织中AKP浓度比正常组织细胞中的浓度明显低，氨磷汀在正常组织中可以快速脱磷酸，游离巯基的浓度较高，而肿瘤组织的浓度较低。游离巯基一方面通过清除化疗药物产生的氧自由基、过氧化物(氧自由基、过氧化物能损害细胞膜、DNA及细胞内的其它成分)，另一方面可与铂类、烷化剂的活性部分结合或中和而保护正常组织。自由巯基在正常组织如骨髓、肾脏、唾液腺和心脏中的浓度可达到肿瘤组织中浓度的100倍。

    2.临床应用

    (1)用于减轻化疗导致的肾毒性

    肾毒性在化疗的合并症中并不常见，但是一旦出现即很严重。剂量相关的肾毒性是顺 铂(DDP)的主要剂量限制性毒性。在氨磷汀的III期临床研究中，2424例晚期卵巢癌患者随机接受相同剂量的环磷酰胺和DDP合用或不合用氨磷汀(910mg/m2)，氨磷汀治疗组有10%的患者出现肌酐清除率下降，而对照组为40%。二组的肿瘤缓解率和中位生存期相近。因此，美国FDA将减轻化疗所致的肾毒性作为氨磷汀的首要适应症。

    (2)减轻血液学毒性

    化疗所致的血液学毒性因所用药物的不同而存在差异，但总的来说，粒细胞减少是很 多化疗药物的剂量限制性毒性。研究表明，氨磷汀可明显减轻化疗所致的粒细胞减少症。在上述的III期临床研究中，氨磷汀治疗组出现4度粒细胞减少的患者为10%，而对照组为21%(P=0.019)，氨磷汀组患者的住院日也显著减少(分别为111天和284天，P=0.031)。

    另一组接受卡铂治疗的患者随机分为合用氨磷汀及对照组，二组血小板最低值分别为127X109/L及88 X109/L(P=0.023) ......