肿瘤化疗辅助用药研究进展(四)
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2005年9月18日
六.白介素-11 (IL-11)
化疗引起的骨髓抑制及与之相关的贫血、白细胞减少症和血小板减少症是很多化疗药物的剂量限制性毒性。尽管几种生长因子的应用，如促红细胞生长素、集落刺激因子的出现大大减轻了贫血及粒细胞减少症对患者的危害。但血小板减少却是一个一直都未解决的问题。虽然输注血小板可暂时缓解血小板减少，但这种作用仅是暂时的，同时还可能出现其它问题：如感染、输血反应、抗体产生。因此临床上对促进血小板生长因子的需要十分迫切。
在寻找血小板生长因子的过程中，人们陆续发现了TPO(促血小板生长素)、干细胞因子(c-kit片段)、白细胞介素1、3、6、11和GM-CSF，其中白细胞介素11(IL-11)显示了较好的作用。重组人的IL-11(rhIL-11)由美国Genetics Institute (GI)公司研制成功，1997年11月经FDA批准上市，商品名为Neumega，它是目前治疗化疗导致的血小板减少症的的唯一有效的药物。
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1.生物学特性和药理作用
人体内的IL-11是由原始骨髓基质细胞系产生的，它能刺激原始造血干细胞的生长，并能促进巨噬细胞前体细胞的分化和成熟。动物实验表明，IL-11能促进血小板计数的恢复，并能缓解骨髓抑制动物的血小板减少症。
Neumega是重组人的IL-11，是通过基因工程技术，在大肠杆菌中通过DNA重组方法生产。它由177个氨基酸组成的多肽，分子量为1900D，无糖基化。rhIL-11与天然的178个氨基酸的IL-11比较，末端仅少一个脯氨酸，但两者在体内和体外的活性没有差别。临床前研究表明在rhIL-11作用下，体内发育成熟的巨核细胞在超微结构上是正常的，形成的血小板在形态、功能和寿命方面也与正常的血小板相同。
rhIL-11无论是静脉应用还是皮下注射，其药代动力学均显示线性特点。静脉注射不同剂量的rhIL-11时，其血浆半衰期均为1.8-2.3小时，血浆清除率为2.2-2.7ml/min/kg。皮下注射不同剂量的rhIL-11时，血浆半衰期为6.9-8.1小时，生物利用度为69%。反复多次皮下注射其代谢特点无变化。
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2.临床研究
最早开展的一项多中心、随机、安慰剂对照的临床研究明确了rhIL-11的作用。93例已接受过1周期化疗的患者入组，这些患者在第1周期的化疗中，均因为严重的血小板减少接受过血小板输注。入组患者随机分为3组：第2周期化疗后分别接受rhIL-11 50μg/kg、25μg/kg和安慰剂治疗共14-21天。结果接受50μg/kg rhIL-11治疗的17例患者中8例没有因为血小板减少再一次接受血小板输注，而安慰剂组的28例患者中仅有1例没有接受血小板输注，其余的27例患者均因为血小板计数≤20000/mm3而接受血小板输注(P<0.05)。提示rhIL-11 50μg/kg能显著减少由于血小板降低而输注血小板事件的发生。
另一组77例乳腺癌患者中，所有患者均接受同样的化疗方案：CTX 3200mg/m2 + ADM 75mg/m2，所有患者在治疗中均使用G-CSF，按患者是否接受化疗随机分为注射rhIL-11 50μg/kg或安慰剂组。结果需rhIL-11治疗组的40 例患者中仅有13例(32.5%)由于血小板减少接受血小板输注，而对照组的37例患者中有22例(59%)接受血小板输注(P=0.03)。既往未作过化疗的患者，由于血小板减少接受血小板输注在治疗组和对照组分别为27%和41%；既往作过化疗的患者则分别为36%和87.5%，表明rhIL-11在经过多次化疗后出现血小板减少症的患者中仍能获得更好的疗效。同时，它还能缩短血小板计数恢复到50000/mm3以上的时间(9.3天和13.0天，P=0.01)。
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基于以上研究，rhIL-11已于1997年被美国FDA批准上市，用于化疗所致严重血小板减少症的治疗。但在自体骨髓移植中，rhIL-11不能降低血小板输注事件的发生率，同时还会出现水肿和较高的心血管系统的不良反应。
3.不良反应
主要的不良反应为水钠潴留，患者可出现周围性水肿、呼吸困难、疲乏，严重者出现胸水、腹水、心包积液。水钠潴留可导致血红蛋白、红细胞计数下降，有时患者还需输注红细胞。注射局部可出现疼痛、红肿，还有少数患者出现皮疹、厌食、暂时性视力模糊(由视神经乳头水肿所致)、抗体形成、过敏等。部分患者出现心血管方面的不良反应，如心率不齐、晕厥、心动过速、房颤等。
4.用法用量
rhIL-11一般在化疗完成后6~24小时开始皮下注射，剂量为50μg/kg，每日一次，连用14天，或直到血小板最低点过后计数≥100，000/mm3方可停药。往往注射5~9天左右血小板数量开始上升，停止给药后连续7天血小板仍继续上升并于14天内恢复至基数水平。
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虽然，rhIL-11是目前唯一批准用于血小板减少症治疗的药物，但由于它对血小板生长的刺激程度仅为中等，同时应用中又有一系列不良反应，因此人们还在不断研究以期开发出疗效更好、毒性更低的药物。目前正在进行研究的药物有融合蛋白PIXY321、C-mpl片段模拟肽、高度亲和的白介素3受体片段IL3-synthokine等。也有学者试图联合应用几种有效药物综合治疗血小板减少症。
七.亚叶酸钙(CF)
1.生理活性
CF(N5-甲酰亚叶酸)是叶酸的活性形式，也是人体一种必需的营养因子。它是四氢 叶酸的甲酰衍生物，在体内经维生素B12的作用脱去甲基形成四氢叶酸。后者在丝氨酸转羟甲基酶的作用下生成N-甲酰四氢叶酸。N-甲酰四氢叶酸能促使脱氧尿苷酸(dUMP)生成脱氧胸苷酸(dTMP)，而dTMP是参与DNA合成的重要成分。因此，叶酸与嘌呤、嘧啶的合成及氨基酸的代谢密切相关。
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2.药理作用及临床应用
(1)与5-氟尿嘧啶(5-FU)合用提高5-FU的疗效
在DNA合成过程中dUMP需要在胸苷酸合成酶(TMPS)的作用下接受四氢叶酸的 甲基形成dTMP。而5-FU进入体内先转变为氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制胸苷酸合成酶的作用。在反应过程中，TMPS、四氢叶酸和dUMP三者形成一个过渡性的复合物，反应结束后复合物分解，释放出二氢叶酸、TMPS和dTMP。但给予5-FU后形成的三联复合物不能分解，TMPS的功能受到抑制，不能生成dTMP。氟尿嘧啶脱氧核苷酸与酶的结合力与四氢叶酸的浓度成正比，提高四氢叶酸的浓度可加强5-FU对TMPS的抑制作用。
临床上，5-FU与CF的合用常见于各种消化道的恶性肿瘤，如胃癌、大肠癌等。有作者研究发现，在晚期大肠癌患者中，单用5-FU与5-FU、CF合用的有效率存在显著性差异(11%和23%，P<0.001)。但CF与5-FU合用时的剂量却一直存在争议，多数随机对照研究提示低剂量(20mg/m2)与高剂量(200-500mg/m2)相比疗效上无显著性差异。
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(2)大剂量氨甲蝶呤(MTX)的解救治疗
氨甲蝶呤与叶酸的结构相似，并与二氢叶酸还原酶具有较高的亲和力，它可在细胞内竞争性地与二氢叶酸还原酶相结合，阻断二氢叶酸转变为四氢叶酸，从而抑制DNA的合成。CF进入体内后，通过四氢叶酸还原酶转变为四氢叶酸，从而有效的拮抗MTX的作用。因此外源性的给予CF可以越过MTX所作用的部位，使正常的生化反应能够继续进行起到解救作用。
所谓大剂量MTX是指每次的剂量比常规剂量大100倍以上(一般为2-5g/m2)，一般静脉输注4-6小时，使一段时间内血中药物浓度达到较高水平，促使MTX进入细胞内的浓度达到10-5 M以上的有效浓度。另一方面，血药浓度提高后，还可使MTX扩散到血供较差的实体瘤中，并能通过血脑、血眼和血睾屏障。因此，大剂量MTX与常规剂量相比疗效更好。
但是大剂量MTX治疗也可以引起严重的不良反应，如骨髓抑制、严重的黏膜炎、肾功能衰竭、消化道反应、肝功能损害等。因此，MTX治疗后一段时间必须采取解救措施。
, 百拇医药
(3)药代动力学
CF口服后几乎可被全部吸收，在肝脏及肠黏膜被代谢。可通过血脑屏障。静脉或肌肉注射后半衰期为6小时。80-90%的药物经肾脏排泄，5-8%的药物经粪便排泄。
3.不良反应
极少发生过敏反应。大剂量应用后可出现胃肠功能紊乱、失眠、抑郁或烦躁.
4.用法用量
(1)与5-FU合用时的最合适剂量目前尚不清楚，常规的方法是200-500mg/m2，在5-FU之前静脉输注2小时，随后静脉应用5-FU，一般连用5天，21-28天重复治疗。
(2)用于大剂量MTX的解救治疗。
可采用肌肉注射、静脉注射、静脉输注和口服等方法。因为CF几乎可以被完全吸收，因此不同的用药途径对CF的作用影响不大。CF解救一般在大剂量MTX治疗后2-18小时(最晚不超过24小时)开始，剂量为6-12mg/m2，随后每隔3-6小时重复同样剂量给药，一般解救应持续到72小时以上或血中MTX的浓度降到10-7M的安全值以下。如果MTX的毒性较大或血药浓度较高时，CF的解救时间应适当延长至5-7天，剂量也应加大。
CF解救治疗的同时，还要水化、碱化尿液、并给予一定的支持治疗。
参考文献 略, 百拇医药
化疗引起的骨髓抑制及与之相关的贫血、白细胞减少症和血小板减少症是很多化疗药物的剂量限制性毒性。尽管几种生长因子的应用，如促红细胞生长素、集落刺激因子的出现大大减轻了贫血及粒细胞减少症对患者的危害。但血小板减少却是一个一直都未解决的问题。虽然输注血小板可暂时缓解血小板减少，但这种作用仅是暂时的，同时还可能出现其它问题：如感染、输血反应、抗体产生。因此临床上对促进血小板生长因子的需要十分迫切。
在寻找血小板生长因子的过程中，人们陆续发现了TPO(促血小板生长素)、干细胞因子(c-kit片段)、白细胞介素1、3、6、11和GM-CSF，其中白细胞介素11(IL-11)显示了较好的作用。重组人的IL-11(rhIL-11)由美国Genetics Institute (GI)公司研制成功，1997年11月经FDA批准上市，商品名为Neumega，它是目前治疗化疗导致的血小板减少症的的唯一有效的药物。
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1.生物学特性和药理作用
人体内的IL-11是由原始骨髓基质细胞系产生的，它能刺激原始造血干细胞的生长，并能促进巨噬细胞前体细胞的分化和成熟。动物实验表明，IL-11能促进血小板计数的恢复，并能缓解骨髓抑制动物的血小板减少症。
Neumega是重组人的IL-11，是通过基因工程技术，在大肠杆菌中通过DNA重组方法生产。它由177个氨基酸组成的多肽，分子量为1900D，无糖基化。rhIL-11与天然的178个氨基酸的IL-11比较，末端仅少一个脯氨酸，但两者在体内和体外的活性没有差别。临床前研究表明在rhIL-11作用下，体内发育成熟的巨核细胞在超微结构上是正常的，形成的血小板在形态、功能和寿命方面也与正常的血小板相同。
rhIL-11无论是静脉应用还是皮下注射，其药代动力学均显示线性特点。静脉注射不同剂量的rhIL-11时，其血浆半衰期均为1.8-2.3小时，血浆清除率为2.2-2.7ml/min/kg。皮下注射不同剂量的rhIL-11时，血浆半衰期为6.9-8.1小时，生物利用度为69%。反复多次皮下注射其代谢特点无变化。
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2.临床研究
最早开展的一项多中心、随机、安慰剂对照的临床研究明确了rhIL-11的作用。93例已接受过1周期化疗的患者入组，这些患者在第1周期的化疗中，均因为严重的血小板减少接受过血小板输注。入组患者随机分为3组：第2周期化疗后分别接受rhIL-11 50μg/kg、25μg/kg和安慰剂治疗共14-21天。结果接受50μg/kg rhIL-11治疗的17例患者中8例没有因为血小板减少再一次接受血小板输注，而安慰剂组的28例患者中仅有1例没有接受血小板输注，其余的27例患者均因为血小板计数≤20000/mm3而接受血小板输注(P<0.05)。提示rhIL-11 50μg/kg能显著减少由于血小板降低而输注血小板事件的发生。
另一组77例乳腺癌患者中，所有患者均接受同样的化疗方案：CTX 3200mg/m2 + ADM 75mg/m2，所有患者在治疗中均使用G-CSF，按患者是否接受化疗随机分为注射rhIL-11 50μg/kg或安慰剂组。结果需rhIL-11治疗组的40 例患者中仅有13例(32.5%)由于血小板减少接受血小板输注，而对照组的37例患者中有22例(59%)接受血小板输注(P=0.03)。既往未作过化疗的患者，由于血小板减少接受血小板输注在治疗组和对照组分别为27%和41%；既往作过化疗的患者则分别为36%和87.5%，表明rhIL-11在经过多次化疗后出现血小板减少症的患者中仍能获得更好的疗效。同时，它还能缩短血小板计数恢复到50000/mm3以上的时间(9.3天和13.0天，P=0.01)。
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基于以上研究，rhIL-11已于1997年被美国FDA批准上市，用于化疗所致严重血小板减少症的治疗。但在自体骨髓移植中，rhIL-11不能降低血小板输注事件的发生率，同时还会出现水肿和较高的心血管系统的不良反应。
3.不良反应
主要的不良反应为水钠潴留，患者可出现周围性水肿、呼吸困难、疲乏，严重者出现胸水、腹水、心包积液。水钠潴留可导致血红蛋白、红细胞计数下降，有时患者还需输注红细胞。注射局部可出现疼痛、红肿，还有少数患者出现皮疹、厌食、暂时性视力模糊(由视神经乳头水肿所致)、抗体形成、过敏等。部分患者出现心血管方面的不良反应，如心率不齐、晕厥、心动过速、房颤等。
4.用法用量
rhIL-11一般在化疗完成后6~24小时开始皮下注射，剂量为50μg/kg，每日一次，连用14天，或直到血小板最低点过后计数≥100，000/mm3方可停药。往往注射5~9天左右血小板数量开始上升，停止给药后连续7天血小板仍继续上升并于14天内恢复至基数水平。
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虽然，rhIL-11是目前唯一批准用于血小板减少症治疗的药物，但由于它对血小板生长的刺激程度仅为中等，同时应用中又有一系列不良反应，因此人们还在不断研究以期开发出疗效更好、毒性更低的药物。目前正在进行研究的药物有融合蛋白PIXY321、C-mpl片段模拟肽、高度亲和的白介素3受体片段IL3-synthokine等。也有学者试图联合应用几种有效药物综合治疗血小板减少症。
七.亚叶酸钙(CF)
1.生理活性
CF(N5-甲酰亚叶酸)是叶酸的活性形式，也是人体一种必需的营养因子。它是四氢 叶酸的甲酰衍生物，在体内经维生素B12的作用脱去甲基形成四氢叶酸。后者在丝氨酸转羟甲基酶的作用下生成N-甲酰四氢叶酸。N-甲酰四氢叶酸能促使脱氧尿苷酸(dUMP)生成脱氧胸苷酸(dTMP)，而dTMP是参与DNA合成的重要成分。因此，叶酸与嘌呤、嘧啶的合成及氨基酸的代谢密切相关。
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2.药理作用及临床应用
(1)与5-氟尿嘧啶(5-FU)合用提高5-FU的疗效
在DNA合成过程中dUMP需要在胸苷酸合成酶(TMPS)的作用下接受四氢叶酸的 甲基形成dTMP。而5-FU进入体内先转变为氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制胸苷酸合成酶的作用。在反应过程中，TMPS、四氢叶酸和dUMP三者形成一个过渡性的复合物，反应结束后复合物分解，释放出二氢叶酸、TMPS和dTMP。但给予5-FU后形成的三联复合物不能分解，TMPS的功能受到抑制，不能生成dTMP。氟尿嘧啶脱氧核苷酸与酶的结合力与四氢叶酸的浓度成正比，提高四氢叶酸的浓度可加强5-FU对TMPS的抑制作用。
临床上，5-FU与CF的合用常见于各种消化道的恶性肿瘤，如胃癌、大肠癌等。有作者研究发现，在晚期大肠癌患者中，单用5-FU与5-FU、CF合用的有效率存在显著性差异(11%和23%，P<0.001)。但CF与5-FU合用时的剂量却一直存在争议，多数随机对照研究提示低剂量(20mg/m2)与高剂量(200-500mg/m2)相比疗效上无显著性差异。
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(2)大剂量氨甲蝶呤(MTX)的解救治疗
氨甲蝶呤与叶酸的结构相似，并与二氢叶酸还原酶具有较高的亲和力，它可在细胞内竞争性地与二氢叶酸还原酶相结合，阻断二氢叶酸转变为四氢叶酸，从而抑制DNA的合成。CF进入体内后，通过四氢叶酸还原酶转变为四氢叶酸，从而有效的拮抗MTX的作用。因此外源性的给予CF可以越过MTX所作用的部位，使正常的生化反应能够继续进行起到解救作用。
所谓大剂量MTX是指每次的剂量比常规剂量大100倍以上(一般为2-5g/m2)，一般静脉输注4-6小时，使一段时间内血中药物浓度达到较高水平，促使MTX进入细胞内的浓度达到10-5 M以上的有效浓度。另一方面，血药浓度提高后，还可使MTX扩散到血供较差的实体瘤中，并能通过血脑、血眼和血睾屏障。因此，大剂量MTX与常规剂量相比疗效更好。
但是大剂量MTX治疗也可以引起严重的不良反应，如骨髓抑制、严重的黏膜炎、肾功能衰竭、消化道反应、肝功能损害等。因此，MTX治疗后一段时间必须采取解救措施。
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(3)药代动力学
CF口服后几乎可被全部吸收，在肝脏及肠黏膜被代谢。可通过血脑屏障。静脉或肌肉注射后半衰期为6小时。80-90%的药物经肾脏排泄，5-8%的药物经粪便排泄。
3.不良反应
极少发生过敏反应。大剂量应用后可出现胃肠功能紊乱、失眠、抑郁或烦躁.
4.用法用量
(1)与5-FU合用时的最合适剂量目前尚不清楚，常规的方法是200-500mg/m2，在5-FU之前静脉输注2小时，随后静脉应用5-FU，一般连用5天，21-28天重复治疗。
(2)用于大剂量MTX的解救治疗。
可采用肌肉注射、静脉注射、静脉输注和口服等方法。因为CF几乎可以被完全吸收，因此不同的用药途径对CF的作用影响不大。CF解救一般在大剂量MTX治疗后2-18小时(最晚不超过24小时)开始，剂量为6-12mg/m2，随后每隔3-6小时重复同样剂量给药，一般解救应持续到72小时以上或血中MTX的浓度降到10-7M的安全值以下。如果MTX的毒性较大或血药浓度较高时，CF的解救时间应适当延长至5-7天，剂量也应加大。
CF解救治疗的同时，还要水化、碱化尿液、并给予一定的支持治疗。
参考文献 略, 百拇医药