新型脂质体柔性脂质囊泡在经皮给药系统方面应用
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2005年9月18日
作者：佚名
完整皮肤历来被认为是非常有效的保护身体的有效屏障，但是同时也是药物透皮进入体内的最大屏障。新型脂质体-柔性脂质囊泡(如Transfersome传递体，Ethosome乙醇脂质体)却能有效的克服皮肤屏障达到全身治疗作用。
常规药物剂型如水凝胶、油膏或乳膏，以及现代剂型如脂质体都是具有药用安全性的，但是却未能有效的克服皮肤屏障，因而不能用于经皮给药系统达到全身治疗的目的。相比之下，采用电，超声，热和光皮肤致孔可以达到比较好的传递效果，但是不可避免存在一些问题包括短暂性皮肤损害和潜在的皮肤免疫问题。这些方法都有待于进一步研究使其更加成熟。而德国G.Cevc研究开发的Transfersome透皮给药系统已经取得了很大的进展，胰岛素、酮基布洛芬已进入二期临床研究阶段，干扰素a2b、曲安奈德已进入一期临床研究阶段，疫苗正处于临床前研究阶段。另外以色列Elka Touitou研究的Ethosome已用于盐酸苯海索透皮研究，也研究乙醇脂质体穿透细胞水平的能力，以杆菌肽为模型药物取得了很好的结果。
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柔性脂质囊泡作为有效的透皮载体具有独一无二多样性的功能，能转运不同的药物，而不需要考虑其大小，结构，分子量或极性。它的组成成分可以是磷脂/表面活性剂/水，也就是通常所讲的Transfersome，传递体，或者称为柔性脂质体，变形脂质体，或者成分为磷脂/醇/水，即Ethosome因为乙醇含量较高而被称为乙醇脂质体或含醇脂质体。他们具有相同的特性，就是双分子层流动性较高，易于变形穿透皮肤屏障。
所谓传递体(transfersomes)是指具有高度变形能力,并能以皮肤水化压力为动力,高效穿透比其自身小数倍的孔道的类脂聚集体,亦称为柔性脂质体(deformable liposomes，flexible liposomes)。它是经由脂质体处方改进而来的，在脂质体原有成分中不加或者少加胆固醇，同时加入了膜软化剂(edge activators)，主要是表面活性剂如胆酸钠，去氧胆酸钠，吐温，司盘，使其类脂膜具有高度的变形能力，这是它与普通脂质体最大的区别。称之为柔性脂质体仅是在形态学上与普通脂质体有类似，在功能上则是完全不同的。乙醇脂质体是通常含有2-5%磷脂，20-50%乙醇以及水，虽然体系内含有较高百分比的乙醇或者其他的醇类物质，但是依然能够保持完整的囊泡结构，同时乙醇的存在也能增加膜的流动性利于其变形。
, 百拇医药
一、性质
与常规脂质体相比，传递体具有高度的变形能力。在一定透皮水合力条件下，能穿透比其自身小数(3-10)倍的孔径，但是其直径在此前后几乎没有变化。主要是因为加入了膜软化剂，扰乱了双分子层磷脂酰基链的顺序，使得顺序参数(order parameter)显著下降，混乱度增加，使得囊泡在透皮水化力的作用下，能自身挤压通过角质层间区域。而且这种变形是短暂的，不是不可逆的，只涉及到囊泡形状和体积的改变，并没有引起囊泡的破碎。在加压通过比其自身尺寸小几倍的膜孔屏障时，囊泡的变形性是非常显著的。而仅含卵磷脂的普通脂质体膜弹性小，缺乏这种变形能力和稳定性。所以普通脂质体在通过这种半透膜屏障时只要有足够的压力存在就会破裂，否则，脂质体会堵塞膜孔。在制备普通脂质体的过程通常采用这种方法来减小粒径。
相对于乙醇脂质体，由于存在高含量乙醇，同样可以使双分子层具有变形能力。它能降低脂质体的界面张力，从而使其流动性增加。另一种说法是乙醇取代了脂质双分子层头基附近的水分，从而提高其柔性和流动性。长久以来人们就将小分子物质乙醇作为皮肤促渗剂而使用，它的作用是使角质层膜流动性增加，反过来运用于乙醇脂质体，同样可以增加膜的流动性，使其变形能力增强。
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膜流动性
采用电子自旋共振(ESR)验证囊泡弹性和流动性。电子自旋共振广泛应用于生物化学领域用以观察生物膜的流动性。在囊泡中插入脂肪酸自旋标记物，采用ESR可以得到有关信息用以分析对膜的流动性和弹性的影响，如水化状态、lamellarity、曲率和囊泡状态，主要以顺序参数和旋转相关时间为观察指标，验证表面活性剂的存在对膜流动性和弹性的影响。在脂肪酸不同位置上插入标记物得到的顺序参数和旋转相关时间不同，越接近头基，参数值提高，说明膜的流动性在接近头基的地方有所降低。如所采用的膜软化剂PEG-8-L是一种非离子表面活性剂，随着其用量的增加，顺序参数下降，旋转相关时间变短，表明膜的流动性和弹性增加。有文章显示，随着表面活性剂用量增加到一定程度，会形成胶束或混合胶束，而这些胶束的存在在一定程度上对囊泡的弹性是有一定帮助的。在双分子层上存在不同的稳定剂和去稳定剂时，这些物质很有可能在膜上重新分布，从而使囊泡具有弹性。 当传递体处于球形时，各种物质的分布是非常均匀的，但是当其受到水合力作用而发生变形时成为长椭圆形时，物质可能会进行重排，溶解度大的成分会在具有最大变形性的地区蓄积，也就是曲率半径最大的地方，溶解度较小的物质会在次最大变形性的地区蓄积。可以采用DSC[7]对表面活性剂与磷脂双分子层间的关系进行研究。甘草酸二钾是一种抗炎药物，可治疗急慢性皮炎，它本身具有一定的表面活性，所以它的存在可以影响磷脂双分子层的流动性，从而产生变形性。由DSC图可以看出，甘草酸二钾的存在使磷脂的相转变温度下降，有可能是它插入磷脂层，干扰其构象，从而增加了它的变形性。, 百拇医药
完整皮肤历来被认为是非常有效的保护身体的有效屏障，但是同时也是药物透皮进入体内的最大屏障。新型脂质体-柔性脂质囊泡(如Transfersome传递体，Ethosome乙醇脂质体)却能有效的克服皮肤屏障达到全身治疗作用。
常规药物剂型如水凝胶、油膏或乳膏，以及现代剂型如脂质体都是具有药用安全性的，但是却未能有效的克服皮肤屏障，因而不能用于经皮给药系统达到全身治疗的目的。相比之下，采用电，超声，热和光皮肤致孔可以达到比较好的传递效果，但是不可避免存在一些问题包括短暂性皮肤损害和潜在的皮肤免疫问题。这些方法都有待于进一步研究使其更加成熟。而德国G.Cevc研究开发的Transfersome透皮给药系统已经取得了很大的进展，胰岛素、酮基布洛芬已进入二期临床研究阶段，干扰素a2b、曲安奈德已进入一期临床研究阶段，疫苗正处于临床前研究阶段。另外以色列Elka Touitou研究的Ethosome已用于盐酸苯海索透皮研究，也研究乙醇脂质体穿透细胞水平的能力，以杆菌肽为模型药物取得了很好的结果。
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柔性脂质囊泡作为有效的透皮载体具有独一无二多样性的功能，能转运不同的药物，而不需要考虑其大小，结构，分子量或极性。它的组成成分可以是磷脂/表面活性剂/水，也就是通常所讲的Transfersome，传递体，或者称为柔性脂质体，变形脂质体，或者成分为磷脂/醇/水，即Ethosome因为乙醇含量较高而被称为乙醇脂质体或含醇脂质体。他们具有相同的特性，就是双分子层流动性较高，易于变形穿透皮肤屏障。
所谓传递体(transfersomes)是指具有高度变形能力,并能以皮肤水化压力为动力,高效穿透比其自身小数倍的孔道的类脂聚集体,亦称为柔性脂质体(deformable liposomes，flexible liposomes)。它是经由脂质体处方改进而来的，在脂质体原有成分中不加或者少加胆固醇，同时加入了膜软化剂(edge activators)，主要是表面活性剂如胆酸钠，去氧胆酸钠，吐温，司盘，使其类脂膜具有高度的变形能力，这是它与普通脂质体最大的区别。称之为柔性脂质体仅是在形态学上与普通脂质体有类似，在功能上则是完全不同的。乙醇脂质体是通常含有2-5%磷脂，20-50%乙醇以及水，虽然体系内含有较高百分比的乙醇或者其他的醇类物质，但是依然能够保持完整的囊泡结构，同时乙醇的存在也能增加膜的流动性利于其变形。
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一、性质
与常规脂质体相比，传递体具有高度的变形能力。在一定透皮水合力条件下，能穿透比其自身小数(3-10)倍的孔径，但是其直径在此前后几乎没有变化。主要是因为加入了膜软化剂，扰乱了双分子层磷脂酰基链的顺序，使得顺序参数(order parameter)显著下降，混乱度增加，使得囊泡在透皮水化力的作用下，能自身挤压通过角质层间区域。而且这种变形是短暂的，不是不可逆的，只涉及到囊泡形状和体积的改变，并没有引起囊泡的破碎。在加压通过比其自身尺寸小几倍的膜孔屏障时，囊泡的变形性是非常显著的。而仅含卵磷脂的普通脂质体膜弹性小，缺乏这种变形能力和稳定性。所以普通脂质体在通过这种半透膜屏障时只要有足够的压力存在就会破裂，否则，脂质体会堵塞膜孔。在制备普通脂质体的过程通常采用这种方法来减小粒径。
相对于乙醇脂质体，由于存在高含量乙醇，同样可以使双分子层具有变形能力。它能降低脂质体的界面张力，从而使其流动性增加。另一种说法是乙醇取代了脂质双分子层头基附近的水分，从而提高其柔性和流动性。长久以来人们就将小分子物质乙醇作为皮肤促渗剂而使用，它的作用是使角质层膜流动性增加，反过来运用于乙醇脂质体，同样可以增加膜的流动性，使其变形能力增强。
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膜流动性
采用电子自旋共振(ESR)验证囊泡弹性和流动性。电子自旋共振广泛应用于生物化学领域用以观察生物膜的流动性。在囊泡中插入脂肪酸自旋标记物，采用ESR可以得到有关信息用以分析对膜的流动性和弹性的影响，如水化状态、lamellarity、曲率和囊泡状态，主要以顺序参数和旋转相关时间为观察指标，验证表面活性剂的存在对膜流动性和弹性的影响。在脂肪酸不同位置上插入标记物得到的顺序参数和旋转相关时间不同，越接近头基，参数值提高，说明膜的流动性在接近头基的地方有所降低。如所采用的膜软化剂PEG-8-L是一种非离子表面活性剂，随着其用量的增加，顺序参数下降，旋转相关时间变短，表明膜的流动性和弹性增加。有文章显示，随着表面活性剂用量增加到一定程度，会形成胶束或混合胶束，而这些胶束的存在在一定程度上对囊泡的弹性是有一定帮助的。在双分子层上存在不同的稳定剂和去稳定剂时，这些物质很有可能在膜上重新分布，从而使囊泡具有弹性。 当传递体处于球形时，各种物质的分布是非常均匀的，但是当其受到水合力作用而发生变形时成为长椭圆形时，物质可能会进行重排，溶解度大的成分会在具有最大变形性的地区蓄积，也就是曲率半径最大的地方，溶解度较小的物质会在次最大变形性的地区蓄积。可以采用DSC[7]对表面活性剂与磷脂双分子层间的关系进行研究。甘草酸二钾是一种抗炎药物，可治疗急慢性皮炎，它本身具有一定的表面活性，所以它的存在可以影响磷脂双分子层的流动性，从而产生变形性。由DSC图可以看出，甘草酸二钾的存在使磷脂的相转变温度下降，有可能是它插入磷脂层，干扰其构象，从而增加了它的变形性。, 百拇医药