降血糖药格列美脲合成工艺获突破
本报四川讯 四川大学华西医学院的研究人员前不久研制出一种降血糖药物——格列美脲(glimepiride)的新型合成工艺路线，从而为更新格列美脲的传统生产工艺提供了技术支持。这项新的生产工艺的核心技术过程为：以乙酰乙酸乙酯为原料，先制得关键中间体3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮，然后与β-苯乙基异氰酸酯缩合，再经磺化、氨解等反应最终制得格列美脲。
格列美脲是新一代磺酰脲类降糖药，具有疗效高、作用时间长、副作用小、用药量少(2～4毫克/天)等优点，是目前临床评价较优良的磺酰脲类降糖药。该种降糖药物最早由德国Hoechst Marion Roussel(HMR)公司开发，用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的Ⅱ型糖尿病患者，它是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。由于该药与受体的作用时间较短，使胰岛素分泌时间缩短，因此具有较强的节省胰岛素作用，在一定程度上可克服胰岛细胞的继发性衰竭。
技术人员在磺酰脲类药物合成方法基础上，参照文献设计了新的路线来制备格列美脲：2-乙基-3-氧代丁酸乙酯的制备，文献以乙酰乙酸乙酯为原料，用碘乙烷或溴乙烷为乙基化试剂在C2H5ONa作用下反应。该方法存在以下不足：原料昂贵、沸点低易挥发；乙醇钠制备中产生大量氢气，使大规模制备有一定的危险性；另外在该反应条件下还有二乙基化和氧乙基化副产物生成，给产品的分离带来困难。研究人员用价廉易得的(C2H5)2SO4为原料，以无水K2CO3为碱，通过PEG-400而不用溶剂进行固液相反应，制备2-乙基-3-氧代丁酸乙酯。该改进方法可克服上述不足，收率达85%。
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氰醇的制备是参照文献以NaCN/NaHSO3体系代替无水HCN与羰基反应，避免了使用剧毒的HCN气体，且操作简便。氰基还原一般在Raney-Ni/H2/Ac2O系统中进行，在实验中发现即便使用高活性的Raney-Ni催化剂，仍需较高的压力(5.0×106～10.0×106Pa)，这是由于AcOH能与Ni反应使催化剂的部分活性中心失活所致；并且该还原条件生成的副产物多，产品分离步骤繁琐，两步收率仅20.0%。技术人员在此基础上以5%Pd-C为催化剂，HCOONH4为供氢体，于常温常压条件下即可将氰基还原，反应条件温和，后处理方便，收率可提高至65.0%。
制备β-苯乙基异氰酸酯，一般以β-苯乙胺为原料与光气反应；或者以氢化肉桂酸为原料，先制得β-苯丙酰基叠氮物，然后经Cirtius重排反应制备。但这些方法都存在使用剧毒光气或使用价昂、易爆原料的缺点。他们利用价廉易得且性质稳定的固体光气(三光气，triphosgene)为原料和β-苯乙胺反应来制备β-苯乙基异氰酸酯，反应中无剧毒气体产生，后处理方便。
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3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮与β-苯乙基异氰酸酯的缩合，文献报道不加溶剂，而直接将两者混合升温到140～150℃，并在此温度下保温反应制备3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-(N-2-苯乙基)-甲酰胺，反应结束后，将反应液加入石油醚中，即析出。技术人员在试验中发现，当反应温度升至130℃左右时反应即开始进行，由于该反应为放热反应，缩合反应进行得非常剧烈，反应温度在短时间内迅速上升至170℃左右，大量制备有一定的危险性，并且所得产物质量差，熔点偏低(99～104℃)，收率也只有75.0%。为此他们将此缩合过程改为在二甲苯中进行回流反应，在反应过程中，利用溶剂将生成的热量分散，使反应较为缓和，避免了温度过高所引起的副反应；反应结束后，冷却即析出类白色固体，熔点为106～107℃，收率可达85%。
中间体经磺化、氨解可得到4-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基〕苯磺酰胺。参考制备格列本脲的方法，用苯磺酰胺与氯甲酸乙酯在TEBA/PEG-400催化下进行反应，制得苯磺酰胺基甲酸乙酯，然后与反式-4-甲基环己胺反应得到格列美脲，所得产品经元素分析、红外光谱、核磁共振谱、质谱鉴定与已有标准产品结构相符。该种格列美脲合成工艺路线具有原料易得、反应条件温和、后处理方便、三废少等优点，适合工业化大规模制备格列美脲。
(邓勇), 百拇医药
格列美脲是新一代磺酰脲类降糖药，具有疗效高、作用时间长、副作用小、用药量少(2～4毫克/天)等优点，是目前临床评价较优良的磺酰脲类降糖药。该种降糖药物最早由德国Hoechst Marion Roussel(HMR)公司开发，用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的Ⅱ型糖尿病患者，它是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。由于该药与受体的作用时间较短，使胰岛素分泌时间缩短，因此具有较强的节省胰岛素作用，在一定程度上可克服胰岛细胞的继发性衰竭。
技术人员在磺酰脲类药物合成方法基础上，参照文献设计了新的路线来制备格列美脲：2-乙基-3-氧代丁酸乙酯的制备，文献以乙酰乙酸乙酯为原料，用碘乙烷或溴乙烷为乙基化试剂在C2H5ONa作用下反应。该方法存在以下不足：原料昂贵、沸点低易挥发；乙醇钠制备中产生大量氢气，使大规模制备有一定的危险性；另外在该反应条件下还有二乙基化和氧乙基化副产物生成，给产品的分离带来困难。研究人员用价廉易得的(C2H5)2SO4为原料，以无水K2CO3为碱，通过PEG-400而不用溶剂进行固液相反应，制备2-乙基-3-氧代丁酸乙酯。该改进方法可克服上述不足，收率达85%。
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氰醇的制备是参照文献以NaCN/NaHSO3体系代替无水HCN与羰基反应，避免了使用剧毒的HCN气体，且操作简便。氰基还原一般在Raney-Ni/H2/Ac2O系统中进行，在实验中发现即便使用高活性的Raney-Ni催化剂，仍需较高的压力(5.0×106～10.0×106Pa)，这是由于AcOH能与Ni反应使催化剂的部分活性中心失活所致；并且该还原条件生成的副产物多，产品分离步骤繁琐，两步收率仅20.0%。技术人员在此基础上以5%Pd-C为催化剂，HCOONH4为供氢体，于常温常压条件下即可将氰基还原，反应条件温和，后处理方便，收率可提高至65.0%。
制备β-苯乙基异氰酸酯，一般以β-苯乙胺为原料与光气反应；或者以氢化肉桂酸为原料，先制得β-苯丙酰基叠氮物，然后经Cirtius重排反应制备。但这些方法都存在使用剧毒光气或使用价昂、易爆原料的缺点。他们利用价廉易得且性质稳定的固体光气(三光气，triphosgene)为原料和β-苯乙胺反应来制备β-苯乙基异氰酸酯，反应中无剧毒气体产生，后处理方便。
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3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮与β-苯乙基异氰酸酯的缩合，文献报道不加溶剂，而直接将两者混合升温到140～150℃，并在此温度下保温反应制备3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-(N-2-苯乙基)-甲酰胺，反应结束后，将反应液加入石油醚中，即析出。技术人员在试验中发现，当反应温度升至130℃左右时反应即开始进行，由于该反应为放热反应，缩合反应进行得非常剧烈，反应温度在短时间内迅速上升至170℃左右，大量制备有一定的危险性，并且所得产物质量差，熔点偏低(99～104℃)，收率也只有75.0%。为此他们将此缩合过程改为在二甲苯中进行回流反应，在反应过程中，利用溶剂将生成的热量分散，使反应较为缓和，避免了温度过高所引起的副反应；反应结束后，冷却即析出类白色固体，熔点为106～107℃，收率可达85%。
中间体经磺化、氨解可得到4-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基〕苯磺酰胺。参考制备格列本脲的方法，用苯磺酰胺与氯甲酸乙酯在TEBA/PEG-400催化下进行反应，制得苯磺酰胺基甲酸乙酯，然后与反式-4-甲基环己胺反应得到格列美脲，所得产品经元素分析、红外光谱、核磁共振谱、质谱鉴定与已有标准产品结构相符。该种格列美脲合成工艺路线具有原料易得、反应条件温和、后处理方便、三废少等优点，适合工业化大规模制备格列美脲。
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