异环磷酰胺联合方案治疗复发或耐药性妇科恶性肿瘤疗效分析
【摘要】 目的 评价异环磷酰胺(IFO)方案对复发或耐药性妇科恶性肿瘤的疗效和毒性反应。方法 以IFO为主联合化疗、治疗28例以往多药多疗程联合化疗失败或复发的卵巢、宫颈、宫内膜恶性肿瘤。结果 完全缓解7例，部分缓解10例，总有效率为60.7%(17/28)。主要毒性反应为骨髓抑制、消化道反应和脱发。结论 IFO联合方案对多药耐药性妇科恶性肿瘤均显示出较好疗效，是目前治疗耐药或复发性妇科肿瘤的有效方案。
【关键词】 异环磷酰胺；药物疗法；妇科恶性肿瘤；耐药
妇科恶性肿瘤多采用手术、化疗、放疗为主的综合治疗，多数病人疗效满意。但对部分晚期肿瘤治疗后复发耐药的病例，再次治疗比较困难。如何提高这部分病人的疗效，已引起当今妇瘤工作者的重视。我院近年来采用异环磷酰胺(IFO)加顺铂(DDP)为主联合方案治疗耐药性妇科恶性肿瘤28例，疗效满意，报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本组28例患者，年龄20～76岁，中位年龄50岁，均经组织学证实为恶性肿瘤，见表1。肿瘤复发或转移部位最常发生于盆腔，其次为腹腔，其他部位依次为肺、肝、腹股沟、宫颈、锁骨上、腹壁及骨骼。大部分病例存在2个以上部位的转移性肿瘤。肿瘤最大直径10cm，常见的为2～10cm。20例曾采用根治性手术或减瘤术，术后常规化疗或放疗。常用化疗方案为：CAP(CTX，ADM，DDP)，EBP(Vp16，BLM，DDP)，VACD(VCR，ADM，CTX，DTIC)。用过1种化疗方案者8例，2种化疗方案者20例。联合化疗2～12个疗程。2例用过紫杉醇加DDP治疗3个疗程。
1.2 治疗方法 采用江苏连云港制药厂生产的IFO和尿路保护剂美斯那(美安)。腺癌方案：IFO 2.0g/m2静滴1～5天，美斯那400mg/次，静注，在IFO后0h、4h、8h用。DDP40mg/m2静滴1～3天，水化、利尿。Vp-16 75mg/m2静滴1～5天。恩丹西酮8mg静注1～5天。地塞米松10mg静滴1～5天。间隔3～4周重复。
1.3 疗效毒性反应评定 疗效按WHO评定标准，毒性反应按抗癌药物毒性反应分级标准。
2 结果
2.1 近期疗效 28例妇科耐药性恶性肿瘤共用IFO 84个疗程，平均每例3个疗程(1～6个疗程)，其中3例因不同原因仅用1个疗程，应用2个疗程者12例，3～5个疗程者11例，6个疗程以上者2例。完全缓解(CR)7例，部分缓解(PR)10例，总有效率60.7%(17/28)，见表1。1例卵巢黏液性囊腺癌术后腹腔及肝脏转移，转移肿块直径分别为1～2cm及2～3cm，CA125>600u/ml。应用CAP方案2个程肿块无变化。改用AIP方案，1个疗程后影像学检查肿块消失，CA125<150u/ml。继续AIP化疗3个疗程，未发现病灶出现，CA125<35u/ml。现无瘤生存48个月。
2.2 毒性反应 IFO主要毒性反应为对骨髓造血功能的影响，以对白细胞影响较为明显，其次为血小板的下降。见表2。本组病人均有不同程度的消化道反应及脱发，肝、肾、心脏毒性反应均轻微。未发现神经系统毒性反应及血尿和发热反应。
表1 异环磷酰胺治疗耐药性妇科恶性肿瘤疗效 (略)
表2 异环磷酰胺为主化疗毒性反应分级 例(略)
3 讨论
复发及耐药性妇科恶性肿瘤预后差，再次化疗的有效率仅为22%～33%[1，2]。目前常用紫杉醇、IFO、六甲嘧胺作为二线药物治疗妇科耐药性肿瘤[3]，其疗效报道较少。本组以IFO为主联合方案治疗妇科复发或耐药性恶性肿瘤，疗效满意。IFO属恶唑磷酰胺氮芥类，为环磷酰胺的同分异构体，在体内经酶作用后活化[4，5]。体外试验及动物实验提示，IFO比CTX具有较高的治疗活性及较低的毒性。IFO血浆半衰期长，抗瘤谱广，对铂剂和CTX联合化疗耐药的病人也有反应[6]。故可用于常规化疗治疗失败的耐药病人。本组28例耐药性妇科恶性肿瘤，应用IFO为主联合化疗，CR 7例PR 11例，总有效率达61%，与报道相似[5]，但优于国内其他不含IFO的联合化疗方案的疗效[7]。本组复发性鳞癌及卵巢浆液性囊腺癌的疗效较好，分别达到了71.4%(5/7)，均高于报道[5]。卵巢腺癌的效率为60%(6/10)，与报道相近[5]。其他类型病例少，不易分析。
IFO主要毒性反应为骨髓抑制，以白细胞降低为主，本组白细胞降低40%，其中Ⅲ、Ⅳ度反应占14.3%(4/28)，均需粒细胞刺激因子G-CSF治疗。并给予病床隔离，抗生素预防感染。其次为血小板降低，Ⅲ、Ⅳ度反应占21.4%(6/28)。全血减少的占21.4%(6/28)。部分病人需多次少量输新鲜全血及输注白细胞或血小板成分血液治疗，均能回升到正常范围，不影响疗程治疗。消化道反应轻重不等需配合使用5-羟色胺受体拮抗剂及地塞米松治疗。其毒副反应能耐受，为可逆性的。脱发较严重，占28.5%，停药后均能再生。本组心、肝、肾毒性反应较轻。采用水化、利尿及应用尿路保护剂，未出现血尿及膀胱炎病例。无重度发热及感染者。
本组表明，IFO联合方案治疗复发及耐药性妇科恶性肿瘤疗效肯定。造血系统及胃肠道反应较重，但及时有效地对症处理，能得到控制，且反应均为可逆性的。
【参考文献】
1 张惜阴.临床妇科肿瘤学.上海:上海医科大学出版社,1993，118-122.
2 Thigpen JT,Vance RB,Khansur T.Second-line chemotrapy for recurrent carcinoma of the ovary.Cancer,1993,71(Suppl):1559.
3 陈惠祯，谭道彩，吴绪峰.现代妇科肿瘤治疗学.武汉:湖北科学技术出版社,1998,256-257.
4 管忠霞.异环磷酰胺与MESNA的药理学及临术毒理学.癌症,1992,11(3):171-173.
5 孙燕.异环磷酰胺临床研究进展.癌症,1992,11(3):181-183.
6 徐光炜.临床肿瘤学(下卷).沈阳:辽宁教育出版社,1999，1539.
7 杨洁,蔡树模,范建玄,等.紫杉醇治疗耐药性妇科恶性肿瘤的临床疗效分析.浙江肿瘤,2000,6(2):69-71.
(编辑：晓 青)
作者单位： 224700 江苏建湖，建湖县人民医院, 百拇医药(黄 萍 俞进友)
【关键词】 异环磷酰胺；药物疗法；妇科恶性肿瘤；耐药
妇科恶性肿瘤多采用手术、化疗、放疗为主的综合治疗，多数病人疗效满意。但对部分晚期肿瘤治疗后复发耐药的病例，再次治疗比较困难。如何提高这部分病人的疗效，已引起当今妇瘤工作者的重视。我院近年来采用异环磷酰胺(IFO)加顺铂(DDP)为主联合方案治疗耐药性妇科恶性肿瘤28例，疗效满意，报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本组28例患者，年龄20～76岁，中位年龄50岁，均经组织学证实为恶性肿瘤，见表1。肿瘤复发或转移部位最常发生于盆腔，其次为腹腔，其他部位依次为肺、肝、腹股沟、宫颈、锁骨上、腹壁及骨骼。大部分病例存在2个以上部位的转移性肿瘤。肿瘤最大直径10cm，常见的为2～10cm。20例曾采用根治性手术或减瘤术，术后常规化疗或放疗。常用化疗方案为：CAP(CTX，ADM，DDP)，EBP(Vp16，BLM，DDP)，VACD(VCR，ADM，CTX，DTIC)。用过1种化疗方案者8例，2种化疗方案者20例。联合化疗2～12个疗程。2例用过紫杉醇加DDP治疗3个疗程。
1.2 治疗方法 采用江苏连云港制药厂生产的IFO和尿路保护剂美斯那(美安)。腺癌方案：IFO 2.0g/m2静滴1～5天，美斯那400mg/次，静注，在IFO后0h、4h、8h用。DDP40mg/m2静滴1～3天，水化、利尿。Vp-16 75mg/m2静滴1～5天。恩丹西酮8mg静注1～5天。地塞米松10mg静滴1～5天。间隔3～4周重复。
1.3 疗效毒性反应评定 疗效按WHO评定标准，毒性反应按抗癌药物毒性反应分级标准。
2 结果
2.1 近期疗效 28例妇科耐药性恶性肿瘤共用IFO 84个疗程，平均每例3个疗程(1～6个疗程)，其中3例因不同原因仅用1个疗程，应用2个疗程者12例，3～5个疗程者11例，6个疗程以上者2例。完全缓解(CR)7例，部分缓解(PR)10例，总有效率60.7%(17/28)，见表1。1例卵巢黏液性囊腺癌术后腹腔及肝脏转移，转移肿块直径分别为1～2cm及2～3cm，CA125>600u/ml。应用CAP方案2个程肿块无变化。改用AIP方案，1个疗程后影像学检查肿块消失，CA125<150u/ml。继续AIP化疗3个疗程，未发现病灶出现，CA125<35u/ml。现无瘤生存48个月。
2.2 毒性反应 IFO主要毒性反应为对骨髓造血功能的影响，以对白细胞影响较为明显，其次为血小板的下降。见表2。本组病人均有不同程度的消化道反应及脱发，肝、肾、心脏毒性反应均轻微。未发现神经系统毒性反应及血尿和发热反应。
表1 异环磷酰胺治疗耐药性妇科恶性肿瘤疗效 (略)
表2 异环磷酰胺为主化疗毒性反应分级 例(略)
3 讨论
复发及耐药性妇科恶性肿瘤预后差，再次化疗的有效率仅为22%～33%[1，2]。目前常用紫杉醇、IFO、六甲嘧胺作为二线药物治疗妇科耐药性肿瘤[3]，其疗效报道较少。本组以IFO为主联合方案治疗妇科复发或耐药性恶性肿瘤，疗效满意。IFO属恶唑磷酰胺氮芥类，为环磷酰胺的同分异构体，在体内经酶作用后活化[4，5]。体外试验及动物实验提示，IFO比CTX具有较高的治疗活性及较低的毒性。IFO血浆半衰期长，抗瘤谱广，对铂剂和CTX联合化疗耐药的病人也有反应[6]。故可用于常规化疗治疗失败的耐药病人。本组28例耐药性妇科恶性肿瘤，应用IFO为主联合化疗，CR 7例PR 11例，总有效率达61%，与报道相似[5]，但优于国内其他不含IFO的联合化疗方案的疗效[7]。本组复发性鳞癌及卵巢浆液性囊腺癌的疗效较好，分别达到了71.4%(5/7)，均高于报道[5]。卵巢腺癌的效率为60%(6/10)，与报道相近[5]。其他类型病例少，不易分析。
IFO主要毒性反应为骨髓抑制，以白细胞降低为主，本组白细胞降低40%，其中Ⅲ、Ⅳ度反应占14.3%(4/28)，均需粒细胞刺激因子G-CSF治疗。并给予病床隔离，抗生素预防感染。其次为血小板降低，Ⅲ、Ⅳ度反应占21.4%(6/28)。全血减少的占21.4%(6/28)。部分病人需多次少量输新鲜全血及输注白细胞或血小板成分血液治疗，均能回升到正常范围，不影响疗程治疗。消化道反应轻重不等需配合使用5-羟色胺受体拮抗剂及地塞米松治疗。其毒副反应能耐受，为可逆性的。脱发较严重，占28.5%，停药后均能再生。本组心、肝、肾毒性反应较轻。采用水化、利尿及应用尿路保护剂，未出现血尿及膀胱炎病例。无重度发热及感染者。
本组表明，IFO联合方案治疗复发及耐药性妇科恶性肿瘤疗效肯定。造血系统及胃肠道反应较重，但及时有效地对症处理，能得到控制，且反应均为可逆性的。
【参考文献】
1 张惜阴.临床妇科肿瘤学.上海:上海医科大学出版社,1993，118-122.
2 Thigpen JT,Vance RB,Khansur T.Second-line chemotrapy for recurrent carcinoma of the ovary.Cancer,1993,71(Suppl):1559.
3 陈惠祯，谭道彩，吴绪峰.现代妇科肿瘤治疗学.武汉:湖北科学技术出版社,1998,256-257.
4 管忠霞.异环磷酰胺与MESNA的药理学及临术毒理学.癌症,1992,11(3):171-173.
5 孙燕.异环磷酰胺临床研究进展.癌症,1992,11(3):181-183.
6 徐光炜.临床肿瘤学(下卷).沈阳:辽宁教育出版社,1999，1539.
7 杨洁,蔡树模,范建玄,等.紫杉醇治疗耐药性妇科恶性肿瘤的临床疗效分析.浙江肿瘤,2000,6(2):69-71.
(编辑：晓 青)
作者单位： 224700 江苏建湖，建湖县人民医院, 百拇医药(黄 萍 俞进友)