生物反应调节剂与肿瘤治疗
肿瘤免疫的观点是建立在Burnet的“免疫监视”理论基础之上的。人体的免疫监视功能失调，易导致肿瘤。肿瘤的免疫治疗所使用的是增强剂，其目的旨在:(1)增强肿瘤细胞的抗原性，使肿瘤细胞的抗原物质暴露出来，增加免疫系统对它的识别能力。(2)激活更有特异性的肿瘤免疫机制，包括细胞杀伤机制和利用细胞因子等。(3)克服肿瘤对机体免疫功能的抑制作用，使免疫系统处于排除肿瘤所需的状态。
1 干扰素(Interferon，IFN)
IFN系一种淋巴因子，可由单核细胞和淋巴细胞诱导产生。WHO将IFN为三类，即由白细胞产生的α干扰素(IFN-α)，成纤维细胞产生的β干扰素(IFN-β)，T细胞产生的γ干扰素(IFN-γ)。IFN-α与lFN-β有类似性，通过共同的受体起抗肿瘤作用，IFN-γ的受体，抗肿瘤效应及抗肿瘤谱均与前两者不同。
大量资料表明，无论外源性还是内生性IFN对肿瘤细胞的分化与繁殖均有显著影响，IFN促进NK细胞杀伤活性，抑制癌基因表达，抑制某些肿瘤生长因子的生物合成或拮抗其致分裂效应，破坏肿瘤细胞的正性自分泌机制，抑制肿瘤细胞生长，是重要的抗肿瘤细胞因子。
瑞典Karolinska医院，总结了应用IFN治疗恶性肿瘤2605例的效果，疗效较好的是以毛细胞白血病为主的多种白血病，有效率有的高达80%，疗效中等的有淋巴瘤、骨髓瘤、卡波济肉瘤、肾癌、恶性黑色素瘤等 [1] 。
IFN与白细胞介素2(IL-2)联合抗肿瘤，则产生协同作用，形成NK-IL-2-IFN免疫调节系统。一方面是NK细胞的分化增殖和活化必依赖于IL-2和IFN，活化了的NK细胞又可在IL-2的刺激下产生更多的IFN;IFN则进一诱导NK细胞产生IL-2受体，从而增强NK细胞对IL-2的反应性。这一体系功能的协调一致对于机体在正常情况下的免疫自稳调节及恶性肿瘤治疗过程中的免疫应答反应的恢复起重要作用，据此而提出的治疗恶性肿瘤的新手段必将应运而生。
2 多糖
高等植物、真菌、藻类、地衣和细菌都是多糖的丰富资源。杂聚糖，特别是含有糖醛酸的聚糖，有较强的免疫促进作用;葡聚糖，可溶的和β(1→3)糖苷键的D-葡聚糖具有抗瘤活性。
2.1 香菇多糖 香菇多糖是从香菇子实体中提取的抗肿瘤性多糖体，经提纯后得到的一种以β(1→3)结合为主链的高分子葡聚糖。它活化T淋巴细胞，对NK细胞和K细胞也有活化作用，增加Mφ非特异性细胞毒，并增加中性白细胞对肿瘤节的浸润，促使荷瘤者因癌症及感染而引起的体内平衡失调的恢复 [2] 。事实上，香菇多糖对同种异基因，同种同基因和原发肿瘤具有显著的抑制作用;防止化学因素或病毒引起的致癌作用;抑制肿瘤转移，是一种有效的抗肿瘤药物。江澜 [2] 用香菇多糖4mg或8mg加20ml氯化钠注射液溶解后，腔内注射治疗恶性胸腔和腹腔积液，总有效率为52%，其中胸腔积液有效率67%，腹腔积液有效率为40%，局部及全身毒副作用小。香菇多糖与化疗药合用，可提高细胞免疫功能，减轻化疗药物对机体免疫功能损害。最近有资料报道，香菇多糖与白细胞介素-2(IL-2)联合使用，可大大增加抗肿瘤活性;香菇多糖与组胺联合使用，更能显著提高其抗肿瘤活性。
2.2 云芝多糖K (PSK CVP)PSK是β(l→3)、β(1→6)葡聚糖。PSK主要是能增强细胞免疫功能，对迟发型超敏反应，周围血液淋巴细胞转化均有促进，对正常小鼠抗体生成无影响，但对接种肉瘤180后的抗体下降，可使之恢复。PSR可增强活性氧酶促清除机制而抗肿瘤 [3] 。资料报道PSK的抑制肿瘤作用和IgG的回升是一致的 [4] ，与抗癌化疗药MMC，CTX，Ara-C，5-Fu同用，能增强其抗肿瘤效果。
2.3 茯苓多糖 茯苓多糖是真菌茯苓的多糖，是β(1→3)、β(1→6)葡聚糖。它能活化Mφ，但体内无抑瘤作用，经化学改造，打开β(1→6)糖苷键，得到β(1→3)键的直链葡聚糖-茯苓新多糖，再经羧甲基化或羟乙基化增加水溶性后，体内抗瘤活性明显增加。
3 左旋咪唑(Levamizole，LMS)
LMS系胆碱能剂，一种纯粹的化学药品。LMS可以恢复周围效应细胞的功能，又可以诱导T细胞和粒细胞分化成熟。在正常的治疗剂量下，它能使T细胞、Mφ和PMN的多种细胞功能恢复到正常水平，只有在很高的剂量下，才能使之超过正常水平。LMS不直接作用于B细胞，但当B细胞活性呈病理性增强时，则可以使之降到正常水平。
LMS作为辅助用药，应用在肿瘤治疗中，目的是恢复被抑制的免疫系统，并通过它来消灭残存的瘤细胞。临床曾在多种肿瘤治疗中应用。美国国立癌症研究所(MCI)研究报道 [4] ，LMS与5-Fu合用，作为有淋巴结转移，可手术切除的结、直肠癌的辅助治疗，能降低复发率，可能延长生存期。401例晚期可手术切除的结、直肠癌患者，LMS辅助化疗组复发率40%，未用LMS辅助治疗组50%。对Dukes期患者经5-Fu加LMS治疗者，具较高的5年生存率，约为50%，未治疗组40%。有报告对晚期癌症患者，术前投予IMS，可防止在术后出现的，以术后1～2周为顶点并持续到术后第3周的T细胞幼稚化的反应的低下。这意味着术前投予IMS可能会有助于防止在术后早期引起的肿瘤的转移的形成或导致后来的复发。
4 肿瘤坏死因子(TNF)
TNF是糖蛋白，蛋白部分具有生物活性，重组的人TNF为纯蛋白质/分子量17000，耐热。TNF的抗瘤过程可以分为三步:(1)TNF与瘤细胞膜上受体结合形成复合物，复合物在细胞膜上形成帽状聚集后，再进入细胞;(2)TNF沿微丝与微管向细胞内移动，与溶酶体结合;(3)释放溶酶体酶使细胞自溶。
TNF是多功能细胞因子。在体内，能使肿瘤组织出血坏死，在体外，可以抑制瘤细胞增殖并具有杀伤作用。动物实验表明，TNF-β高剂量组平均瘤重减少有统计学意义，且抑制率超过30% [5] 。说明TNF-β瘤内注射给药有抗肿瘤作用，提示可以借助介入手段，将TNF-β局部给药或对于特定部位的肿瘤(如直肠癌)瘤内给药，抑制肿瘤细胞增殖。秦庆亮等对20例进展期胃癌进行TNF瘤体注射治疗，并做了病理与临床观察，结果，在治疗进展期胃癌完全缓解率和中位缓解率两项指标比对照组有显著差异，此法有近期疗效好，中位缓解期长的优点，作者认为，瘤体内注射TNF，治疗进展期胃癌方法简便，疗效可靠，为胃癌治疗提供了较好的尝试。
5 白细胞介素2(IL-2)
IL-2是一种由133个氨基酸组成，分子量为15000的糖蛋白。是活化的T淋巴细胞产生的活性介质。无论体内或体外，IL-2都能诱导T淋巴细胞增殖反应。lL-2还活化T淋巴细胞变成LAK细胞，促进B细胞产生抗体，促进淋巴因子活化NK细胞和LAK细胞的非特异性的杀伤作用，通过活化细胞毒性T淋巴细胞(CTL)来增强特异性的杀伤作用。IL-2在肿瘤免疫监视机制中充当细胞免疫应答的中介体，通过它对各种杀伤细胞的诱导、扩增和分化等功能来治疗肿瘤。
在癌症治疗上，有直接治疗法和过继免疫法。
5.1 直接治疗法 将IL-2直接注入瘤体中。直接治疗法一般需要一定的血药浓度，才能活化杀伤细胞，但IL-2在体内半衰期相当短暂，约3.7～6.9min，故需大剂量或连续注射来弥补，随之而来的是IL-2的毒副作用，较轻的是发热、寒战、关节疼痛及消化道症状，较重的是机制不明的水钠潴留所造成的低血压和向心性水肿，严重者有生命危险。故现多用过继免疫法。
5.2 过继免疫法 即在体外用IL-2诱导并扩增CTL、LAK和TH细胞后，再输给带瘤宿主，免疫活性细胞在体内杀伤，溶解肿瘤细胞，直接或间接地介导抗肿瘤效应。临床结果显示，可使某些肿瘤不同程度的缩小或完全消失。
生物反应调节剂的作用机制是多方面的，各种药物在肿瘤免疫治疗中应用的方式、方法也不相同，但最终都是通过激活机体免疫系统发挥其调节功能。现在免疫治疗与导向治疗、介入治疗、内分泌治疗、基因治疗、诱导治疗和营养治疗统称为恶性肿瘤的现代治疗法，与手术、放疗、化疗的传统治疗法相比:对患者毒副作用低，甚至有益于改善全身状况，恢复肿瘤患者低下的免疫功能，对抗放疗或化学产生的免疫抑制作用;使肿瘤细胞消失或转移减少;降低癌症患者的感染率，提高荷瘤者的生存质量。随着现代治疗法的进一步研究，其临床成果必将更丰硕。
【参考文献】
1 越春玉.干扰素在恶性肿瘤治疗中的应用.恶性肿瘤的化学治疗和免疫治疗，1999，358.
2 江澜.香菇多糖腔内注射治疗恶性胸腔和腹腔积液.新药与临床，1997，16(3):183.
3 魏文树.云芝多糖对活性氧清除机制的增强作用.中国药学杂志，1997，(4):199.
4 李振.恶性肿瘤的化学治疗和免疫治疗，北京:人民卫生出版社，1999，398.
5 张蕾.TNF-β抗肿瘤作用的初步研究.中国肿瘤临床，1997，(8):602.
作者单位:255100山东淄博，淄博市淄川区医院
(编辑:黄 杰), 百拇医药(刘)
1 干扰素(Interferon，IFN)
IFN系一种淋巴因子，可由单核细胞和淋巴细胞诱导产生。WHO将IFN为三类，即由白细胞产生的α干扰素(IFN-α)，成纤维细胞产生的β干扰素(IFN-β)，T细胞产生的γ干扰素(IFN-γ)。IFN-α与lFN-β有类似性，通过共同的受体起抗肿瘤作用，IFN-γ的受体，抗肿瘤效应及抗肿瘤谱均与前两者不同。
大量资料表明，无论外源性还是内生性IFN对肿瘤细胞的分化与繁殖均有显著影响，IFN促进NK细胞杀伤活性，抑制癌基因表达，抑制某些肿瘤生长因子的生物合成或拮抗其致分裂效应，破坏肿瘤细胞的正性自分泌机制，抑制肿瘤细胞生长，是重要的抗肿瘤细胞因子。
瑞典Karolinska医院，总结了应用IFN治疗恶性肿瘤2605例的效果，疗效较好的是以毛细胞白血病为主的多种白血病，有效率有的高达80%，疗效中等的有淋巴瘤、骨髓瘤、卡波济肉瘤、肾癌、恶性黑色素瘤等 [1] 。
IFN与白细胞介素2(IL-2)联合抗肿瘤，则产生协同作用，形成NK-IL-2-IFN免疫调节系统。一方面是NK细胞的分化增殖和活化必依赖于IL-2和IFN，活化了的NK细胞又可在IL-2的刺激下产生更多的IFN;IFN则进一诱导NK细胞产生IL-2受体，从而增强NK细胞对IL-2的反应性。这一体系功能的协调一致对于机体在正常情况下的免疫自稳调节及恶性肿瘤治疗过程中的免疫应答反应的恢复起重要作用，据此而提出的治疗恶性肿瘤的新手段必将应运而生。
2 多糖
高等植物、真菌、藻类、地衣和细菌都是多糖的丰富资源。杂聚糖，特别是含有糖醛酸的聚糖，有较强的免疫促进作用;葡聚糖，可溶的和β(1→3)糖苷键的D-葡聚糖具有抗瘤活性。
2.1 香菇多糖 香菇多糖是从香菇子实体中提取的抗肿瘤性多糖体，经提纯后得到的一种以β(1→3)结合为主链的高分子葡聚糖。它活化T淋巴细胞，对NK细胞和K细胞也有活化作用，增加Mφ非特异性细胞毒，并增加中性白细胞对肿瘤节的浸润，促使荷瘤者因癌症及感染而引起的体内平衡失调的恢复 [2] 。事实上，香菇多糖对同种异基因，同种同基因和原发肿瘤具有显著的抑制作用;防止化学因素或病毒引起的致癌作用;抑制肿瘤转移，是一种有效的抗肿瘤药物。江澜 [2] 用香菇多糖4mg或8mg加20ml氯化钠注射液溶解后，腔内注射治疗恶性胸腔和腹腔积液，总有效率为52%，其中胸腔积液有效率67%，腹腔积液有效率为40%，局部及全身毒副作用小。香菇多糖与化疗药合用，可提高细胞免疫功能，减轻化疗药物对机体免疫功能损害。最近有资料报道，香菇多糖与白细胞介素-2(IL-2)联合使用，可大大增加抗肿瘤活性;香菇多糖与组胺联合使用，更能显著提高其抗肿瘤活性。
2.2 云芝多糖K (PSK CVP)PSK是β(l→3)、β(1→6)葡聚糖。PSK主要是能增强细胞免疫功能，对迟发型超敏反应，周围血液淋巴细胞转化均有促进，对正常小鼠抗体生成无影响，但对接种肉瘤180后的抗体下降，可使之恢复。PSR可增强活性氧酶促清除机制而抗肿瘤 [3] 。资料报道PSK的抑制肿瘤作用和IgG的回升是一致的 [4] ，与抗癌化疗药MMC，CTX，Ara-C，5-Fu同用，能增强其抗肿瘤效果。
2.3 茯苓多糖 茯苓多糖是真菌茯苓的多糖，是β(1→3)、β(1→6)葡聚糖。它能活化Mφ，但体内无抑瘤作用，经化学改造，打开β(1→6)糖苷键，得到β(1→3)键的直链葡聚糖-茯苓新多糖，再经羧甲基化或羟乙基化增加水溶性后，体内抗瘤活性明显增加。
3 左旋咪唑(Levamizole，LMS)
LMS系胆碱能剂，一种纯粹的化学药品。LMS可以恢复周围效应细胞的功能，又可以诱导T细胞和粒细胞分化成熟。在正常的治疗剂量下，它能使T细胞、Mφ和PMN的多种细胞功能恢复到正常水平，只有在很高的剂量下，才能使之超过正常水平。LMS不直接作用于B细胞，但当B细胞活性呈病理性增强时，则可以使之降到正常水平。
LMS作为辅助用药，应用在肿瘤治疗中，目的是恢复被抑制的免疫系统，并通过它来消灭残存的瘤细胞。临床曾在多种肿瘤治疗中应用。美国国立癌症研究所(MCI)研究报道 [4] ，LMS与5-Fu合用，作为有淋巴结转移，可手术切除的结、直肠癌的辅助治疗，能降低复发率，可能延长生存期。401例晚期可手术切除的结、直肠癌患者，LMS辅助化疗组复发率40%，未用LMS辅助治疗组50%。对Dukes期患者经5-Fu加LMS治疗者，具较高的5年生存率，约为50%，未治疗组40%。有报告对晚期癌症患者，术前投予IMS，可防止在术后出现的，以术后1～2周为顶点并持续到术后第3周的T细胞幼稚化的反应的低下。这意味着术前投予IMS可能会有助于防止在术后早期引起的肿瘤的转移的形成或导致后来的复发。
4 肿瘤坏死因子(TNF)
TNF是糖蛋白，蛋白部分具有生物活性，重组的人TNF为纯蛋白质/分子量17000，耐热。TNF的抗瘤过程可以分为三步:(1)TNF与瘤细胞膜上受体结合形成复合物，复合物在细胞膜上形成帽状聚集后，再进入细胞;(2)TNF沿微丝与微管向细胞内移动，与溶酶体结合;(3)释放溶酶体酶使细胞自溶。
TNF是多功能细胞因子。在体内，能使肿瘤组织出血坏死，在体外，可以抑制瘤细胞增殖并具有杀伤作用。动物实验表明，TNF-β高剂量组平均瘤重减少有统计学意义，且抑制率超过30% [5] 。说明TNF-β瘤内注射给药有抗肿瘤作用，提示可以借助介入手段，将TNF-β局部给药或对于特定部位的肿瘤(如直肠癌)瘤内给药，抑制肿瘤细胞增殖。秦庆亮等对20例进展期胃癌进行TNF瘤体注射治疗，并做了病理与临床观察，结果，在治疗进展期胃癌完全缓解率和中位缓解率两项指标比对照组有显著差异，此法有近期疗效好，中位缓解期长的优点，作者认为，瘤体内注射TNF，治疗进展期胃癌方法简便，疗效可靠，为胃癌治疗提供了较好的尝试。
5 白细胞介素2(IL-2)
IL-2是一种由133个氨基酸组成，分子量为15000的糖蛋白。是活化的T淋巴细胞产生的活性介质。无论体内或体外，IL-2都能诱导T淋巴细胞增殖反应。lL-2还活化T淋巴细胞变成LAK细胞，促进B细胞产生抗体，促进淋巴因子活化NK细胞和LAK细胞的非特异性的杀伤作用，通过活化细胞毒性T淋巴细胞(CTL)来增强特异性的杀伤作用。IL-2在肿瘤免疫监视机制中充当细胞免疫应答的中介体，通过它对各种杀伤细胞的诱导、扩增和分化等功能来治疗肿瘤。
在癌症治疗上，有直接治疗法和过继免疫法。
5.1 直接治疗法 将IL-2直接注入瘤体中。直接治疗法一般需要一定的血药浓度，才能活化杀伤细胞，但IL-2在体内半衰期相当短暂，约3.7～6.9min，故需大剂量或连续注射来弥补，随之而来的是IL-2的毒副作用，较轻的是发热、寒战、关节疼痛及消化道症状，较重的是机制不明的水钠潴留所造成的低血压和向心性水肿，严重者有生命危险。故现多用过继免疫法。
5.2 过继免疫法 即在体外用IL-2诱导并扩增CTL、LAK和TH细胞后，再输给带瘤宿主，免疫活性细胞在体内杀伤，溶解肿瘤细胞，直接或间接地介导抗肿瘤效应。临床结果显示，可使某些肿瘤不同程度的缩小或完全消失。
生物反应调节剂的作用机制是多方面的，各种药物在肿瘤免疫治疗中应用的方式、方法也不相同，但最终都是通过激活机体免疫系统发挥其调节功能。现在免疫治疗与导向治疗、介入治疗、内分泌治疗、基因治疗、诱导治疗和营养治疗统称为恶性肿瘤的现代治疗法，与手术、放疗、化疗的传统治疗法相比:对患者毒副作用低，甚至有益于改善全身状况，恢复肿瘤患者低下的免疫功能，对抗放疗或化学产生的免疫抑制作用;使肿瘤细胞消失或转移减少;降低癌症患者的感染率，提高荷瘤者的生存质量。随着现代治疗法的进一步研究，其临床成果必将更丰硕。
【参考文献】
1 越春玉.干扰素在恶性肿瘤治疗中的应用.恶性肿瘤的化学治疗和免疫治疗，1999，358.
2 江澜.香菇多糖腔内注射治疗恶性胸腔和腹腔积液.新药与临床，1997，16(3):183.
3 魏文树.云芝多糖对活性氧清除机制的增强作用.中国药学杂志，1997，(4):199.
4 李振.恶性肿瘤的化学治疗和免疫治疗，北京:人民卫生出版社，1999，398.
5 张蕾.TNF-β抗肿瘤作用的初步研究.中国肿瘤临床，1997，(8):602.
作者单位:255100山东淄博，淄博市淄川区医院
(编辑:黄 杰), 百拇医药(刘)