合理用药—药物动力学
一、药物动力学的定义和内容
药物动力学是以动力学原理应用于研究药物体内过程，换言之，即研究药物体内过程的动力学性质。
药物动力学的研究内容有：①建立药物动力学数学模型，找出药物浓度随时间的变化，测求有关药物动力学参数；②应用药物动力学参数设计给药方案，使用药个体化、合理化；③开展临床药学的科学研究，如对药物不良反应、药物相互作用的机制进行探讨等；④开展药物制剂生物利用度的研究等。
药物动力学结合临床，为药物的合理应用即有效和安全等问题，提供了有力的依据。
药物动力学的内容极为丰富，本书限于篇幅，只能对其基本概念进行介绍。
二、房室模型及药物消除速率常数
药物的体内过程，吸收、分布、代谢、排泄等可用模式图表示(图1)。
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图1 药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄模式图
为了分析药物在体内的运动规律，将机体视为一个系统，内按动力学特点分设若干个房室(在解剖学上并不存在这种房室)，将体内药物转运速率相同的各组织器官，规定成为一个房室。通常将房室模型分为一室(单室)、二室乃至多室模型。
(1)一室模型一室模型(图2)是指给药后，药物进入血液循环，即均匀地分布至全身，因而可把整个机体视为一个房室。
图2 一室模型图
D0为给药量(单位g或mg)；C为血药浓度(单位mg/ml或μg/ml)；
Vd为表观分布容积(单位L)；E为消除；K1为吸收速率常数；Ke为消除速率常数
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(2)二室模型 二室模型是把整个机体分为两个房室，即中央室和周边室。中央室是药物首先进入的部位，包括血浆和细胞外液以及心、肝、脑、肾等血管丰富的器官。药物可在很短时间内分布到整个中央室。周边室是血管稀少、血流缓慢的组织(如脂肪、肌肉等)，药物进入或自这些组织释放均很缓慢。二室模型可有以下一些形式(图3)。
图3 二室模型图
K12为药物自中央室进入周边室的速率常数；K21为药物由周边室返回中央室的速率常数；
K1为吸收速率常数；Ke或K10为药物由中央室消除的速率常数；K20为药物自周边室消除的速率常数
三、表现分布容积
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表观分布容积(Vd)是指用以估计房室大小的一个指标。因为房室本身就是一个抽象概念，分布容积也是如此。例如，氨基糖苷类的水溶性强，它们的Vd大致与细胞外液容积相等，而一些脂溶性强的药物可大量进入脂肪组织，因此分布容积远超过躯体容积，所以它是一种表观性的数据。
Vd的计算公式有：
D0为单次静脉注射的给药量；C0为给药后的即时血药浓度。此法只适用于一室模型
D0为单次静脉注射的药量；K为消除速率常数；AUC为从时间0→∞时的药时曲线下面积。此法与模型的室数无关
一个体重60kg的正常人的体液总容量约为36L，其中血浆3L、细胞外液8L、细胞内液25L。若Vd=血浆容量，则说明药物仅分布于血液内(如伊文思蓝)。某些药物的Vd相当于体液总量，如氨基比林是在体液中均匀分布的。还有许多药物，它们的Vd大于体液总量，说明有相当多的药物分布到某一器官或组织中去，通常当Vd等于或小于5L 时，即认为药物基本分布于血浆。
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表观分布容积是一个假设的容积，因为绝大多数药物在体内分布是不均匀的，许多药物与血浆蛋白结合，某些药物则在某些组织(脏器)中分布较多，所以Vd常比体液总量大或小。一些有机酸，如水杨酸、青霉素、磺胺等，或因脂溶性小，或因血浆蛋白结合率高而不易进入组织，故Vd值较小(约0.15~0.3L/kg)。华法林的血浆浓度高于组织浓度约10 倍，故其Vd约为0.1 L/kg。而一些易为组织摄取的药物，如三环抗抑郁药，血浆药物浓度甚低，Vd可达20 L/kg，远超出体液总量。
人们利用Vd值对药物在体内的分布作大致推测。
四、反应速率常数
药物在机体内的吸收、分布、代谢、消除的速率均可用反应速率常数(K)来表示。通常，在一定浓度的范围内，K是一个常数，不因药物浓度的变化而改变。但有的药物当其量超出了一定范围，原有的K值就会不适用。K值是速率常数。K数值越大表示速率(吸收、转运和消除等)越快。
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体内的药物消除通常均按一级反应进行。消除速率常数可用于计算体内残余药量，确定给药方案。
(1)一室模型的药物消除速率常数(Ke)一室模型的血药浓度—时间曲线，以半对数坐标纸筑图，血药浓度对数值(lgC)与时间(t)呈现直线关系。Ke 与斜率的关系为：
= – 斜率×2.303
Ke或K10的计算公式为：
Ke =2.303(lgC0 –lgC)/t = (lnC0 – lnC) /t
C0为初始血药浓度；C为到达t时的血药浓度；t为经历时间
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(2)二室模型的药物总消除速率常数(K) 根据模型A、B、C 的不同而各异。
模型A：K = K10 + K12 + K21
模型B：K = K12 + K21 + K20
模型C：K = K10 + K12 + K21 + K20
二室模型的血药浓度—时间曲线的特点为血药浓度对数值(lgC)与时间(t)在一
定时间之后呈现直线关系。
五、半衰期
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药物自体内消除半量(通常是以血药浓度降为原来的50%)所需的时间称为药物的生物半衰期(T1/2)。
一个按一级反应消除的药物，其半衰期是恒定的，与开始浓度(或剂量)、给药途径无关。半衰期是药物动力学的一个重要的基本数据，对制订给药方案、调整给药起着重要的作用。
一级反应的半衰期可由Ke计算，如下式：
T1/2 =0.693/Ke
零级动力学(在化学反应中可以遇到)，其半衰期计算公式为：
T1/2 =0.5C0/K0
C0为初始浓度；K0为零级速率常数
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(1)各种不同药物的半衰期举例如下(括号中的单位为小时)。
1)超短半衰期(T1/2 <1h)药物：乙酰水杨酸(0.25)；对氨基水杨酸(0.9)；羧苄西林(1)；头孢氨苄(1)；头孢噻吩(0.5)；可的松(0.5)；呋塞米(0.5)；胰岛素(0.1)；青霉素C(0.7)；苯唑西林(0.4)；甲氧西林(0.4)。
2)短半衰期(T1/2 =1~4h)药物：对乙酰氨基酚(1~3)；卡那霉素(2)；利多卡因(2)；普鲁卡因胺(3)；水杨酸(4)；华法林(2)；庆大霉素(2)；哌替啶(3)；氨苄西林(1~1.5)；乙胺丁醇(4)。
3)中长半衰期(T1/2 =4~8h)药物：金霉素(5.5)；林可霉素(2.5~11.5)；磺胺异口唑(6)；四环素(7~9)；茶碱(4~7)；甲苯磺丁脲(6~9)；甲氧苄啶(9)。
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4)长半衰期(T1/2 =8~24h)药物：普萘洛尔(12)；安替比林(7~35)；利眠宁(6~15)；磺胺嘧啶(13~25)；磺胺甲口唑(11)；多西环素(12)。
5)超长半衰期(T1/2 >23h)药物：巴比妥(60)；双香豆素(8~74)；地西泮(55)；洋地黄毒苷(200)；地高辛(12~132)；苯巴比妥(48~120)。
(2)半衰期的个体差异上述各种药物的半衰期只是一个参考数值，因为半衰期不仅民族之间可有差别，在个体间也有差异。不同的个体间，存在着遗传药理学方面的差别，也可因为健康情况(肝、肾疾病等)而使半衰期延长。对于一些重要的药物，要根据药物监测结果决定用药。
六、药峰时间和药峰浓度
药峰时间(Tmax)是指用药以后，血药浓度达到峰值所需的时间。静脉注射，在注完当时血药浓度即达峰值。口服给药则由于药物吸收快慢不一，Tmax各有差异。药峰时间短，表示药物吸收快、起效迅速，但同时消除也快；而药峰时间长，则表明药物吸收和起效较慢，但药物作用持续时间也往往延长。药峰时间是应用药物和研究制剂的一个重要指标。
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药峰浓度(Cmax)，又称峰值，即用药后所能达到的最高血药浓度。药峰浓度与药物的临床应用密切相关。药峰浓度达到有效浓度才能显效，但若高出了安全的范围则可显示毒性反应。
七、稳态血药浓度
稳态血药浓度(Css)，又称坪值，指在按照固定间隔时间连续给药的过程中，血药浓度随给药次数的增多而上升，最后达到一个相对稳定值，此时，进入体内的药量与自体内消除的药量达到平衡状态。按药物半衰期的间隔时间给以定量的药物(以100%计)，在第4次给药时，血药浓度的理论峰、谷值分别为187.5%和93.75%，第5次分别为193.75%和96.88%，第6次分别为196.88%和98.44%，第7次则为198.44%和99.2%。由此可见，从第& 次给药以后，药物的蓄积量已达给药量的90%以上，可认为已达到稳态。以上属理论性计算，但可用来指导给药方案的制订。
八、肠肝循环
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肠肝循环指由肝脏排泄的药物，随胆汁进入肠道再吸收而重新经肝脏进入全身循环的过程。具有肠肝循环的药物其作用时间一般较长，如洋地黄毒苷，属长效强心苷。
雌激素在体内代谢生成无生理活性的葡萄糖醛酸结合物随胆汁排出。在肠道中，受细菌的作用，结合物分解产生游离的雌激素而得以重新吸收，因而有较长的作用。若同期服用广谱抗生素，则因菌群改变而使雌激素的肠肝循环受阻，致使口服避孕药降效而发生意外怀孕或突破性出血。
九、药—时曲线下面积
药—时曲线下面积，简称曲线下面积(AUC)，系指以时间为横坐标，体内药量或体液中药物浓度为纵坐标的药& 时曲线图中函数曲线下的面积(图4)。
图4 示意
AUC是药物浓度与时间的乘积，常用单位为(μg/ml)h，也作。μg·h·ml-1。
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AUC越大表示进入体内的药量越多。此值可用来比较药物制剂的生物利用度。AUC值以用积分法求取较为精确。
十、生物利用度
生物利用度系指制剂中的药物进入体循环的相对吸收程度，公式为：
如果参比品用的是静脉注射剂，因其能被利用，那么可得到绝对生物利用度。而当使用某种任意指定的剂型(如口服水溶液)作参比品时，则得到的是相对生物利用度，即该两种制剂生物利用度的比值(以参比品为100%计)。生物利用度实际上是制剂间或剂型间生物等效性的比较。如果两种制剂的生物利用度相等，则它们应是等效的，即临床疗效一样。生物利用度差的制剂，临床疗效也差。因此，研制制剂常要求通过生物利用度试验，以保证其疗效。, http://www.100md.com
药物动力学是以动力学原理应用于研究药物体内过程，换言之，即研究药物体内过程的动力学性质。
药物动力学的研究内容有：①建立药物动力学数学模型，找出药物浓度随时间的变化，测求有关药物动力学参数；②应用药物动力学参数设计给药方案，使用药个体化、合理化；③开展临床药学的科学研究，如对药物不良反应、药物相互作用的机制进行探讨等；④开展药物制剂生物利用度的研究等。
药物动力学结合临床，为药物的合理应用即有效和安全等问题，提供了有力的依据。
药物动力学的内容极为丰富，本书限于篇幅，只能对其基本概念进行介绍。
二、房室模型及药物消除速率常数
药物的体内过程，吸收、分布、代谢、排泄等可用模式图表示(图1)。
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图1 药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄模式图
为了分析药物在体内的运动规律，将机体视为一个系统，内按动力学特点分设若干个房室(在解剖学上并不存在这种房室)，将体内药物转运速率相同的各组织器官，规定成为一个房室。通常将房室模型分为一室(单室)、二室乃至多室模型。
(1)一室模型一室模型(图2)是指给药后，药物进入血液循环，即均匀地分布至全身，因而可把整个机体视为一个房室。
图2 一室模型图
D0为给药量(单位g或mg)；C为血药浓度(单位mg/ml或μg/ml)；
Vd为表观分布容积(单位L)；E为消除；K1为吸收速率常数；Ke为消除速率常数
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(2)二室模型 二室模型是把整个机体分为两个房室，即中央室和周边室。中央室是药物首先进入的部位，包括血浆和细胞外液以及心、肝、脑、肾等血管丰富的器官。药物可在很短时间内分布到整个中央室。周边室是血管稀少、血流缓慢的组织(如脂肪、肌肉等)，药物进入或自这些组织释放均很缓慢。二室模型可有以下一些形式(图3)。
图3 二室模型图
K12为药物自中央室进入周边室的速率常数；K21为药物由周边室返回中央室的速率常数；
K1为吸收速率常数；Ke或K10为药物由中央室消除的速率常数；K20为药物自周边室消除的速率常数
三、表现分布容积
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表观分布容积(Vd)是指用以估计房室大小的一个指标。因为房室本身就是一个抽象概念，分布容积也是如此。例如，氨基糖苷类的水溶性强，它们的Vd大致与细胞外液容积相等，而一些脂溶性强的药物可大量进入脂肪组织，因此分布容积远超过躯体容积，所以它是一种表观性的数据。
Vd的计算公式有：
D0为单次静脉注射的给药量；C0为给药后的即时血药浓度。此法只适用于一室模型
D0为单次静脉注射的药量；K为消除速率常数；AUC为从时间0→∞时的药时曲线下面积。此法与模型的室数无关
一个体重60kg的正常人的体液总容量约为36L，其中血浆3L、细胞外液8L、细胞内液25L。若Vd=血浆容量，则说明药物仅分布于血液内(如伊文思蓝)。某些药物的Vd相当于体液总量，如氨基比林是在体液中均匀分布的。还有许多药物，它们的Vd大于体液总量，说明有相当多的药物分布到某一器官或组织中去，通常当Vd等于或小于5L 时，即认为药物基本分布于血浆。
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表观分布容积是一个假设的容积，因为绝大多数药物在体内分布是不均匀的，许多药物与血浆蛋白结合，某些药物则在某些组织(脏器)中分布较多，所以Vd常比体液总量大或小。一些有机酸，如水杨酸、青霉素、磺胺等，或因脂溶性小，或因血浆蛋白结合率高而不易进入组织，故Vd值较小(约0.15~0.3L/kg)。华法林的血浆浓度高于组织浓度约10 倍，故其Vd约为0.1 L/kg。而一些易为组织摄取的药物，如三环抗抑郁药，血浆药物浓度甚低，Vd可达20 L/kg，远超出体液总量。
人们利用Vd值对药物在体内的分布作大致推测。
四、反应速率常数
药物在机体内的吸收、分布、代谢、消除的速率均可用反应速率常数(K)来表示。通常，在一定浓度的范围内，K是一个常数，不因药物浓度的变化而改变。但有的药物当其量超出了一定范围，原有的K值就会不适用。K值是速率常数。K数值越大表示速率(吸收、转运和消除等)越快。
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体内的药物消除通常均按一级反应进行。消除速率常数可用于计算体内残余药量，确定给药方案。
(1)一室模型的药物消除速率常数(Ke)一室模型的血药浓度—时间曲线，以半对数坐标纸筑图，血药浓度对数值(lgC)与时间(t)呈现直线关系。Ke 与斜率的关系为：
= – 斜率×2.303
Ke或K10的计算公式为：
Ke =2.303(lgC0 –lgC)/t = (lnC0 – lnC) /t
C0为初始血药浓度；C为到达t时的血药浓度；t为经历时间
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(2)二室模型的药物总消除速率常数(K) 根据模型A、B、C 的不同而各异。
模型A：K = K10 + K12 + K21
模型B：K = K12 + K21 + K20
模型C：K = K10 + K12 + K21 + K20
二室模型的血药浓度—时间曲线的特点为血药浓度对数值(lgC)与时间(t)在一
定时间之后呈现直线关系。
五、半衰期
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药物自体内消除半量(通常是以血药浓度降为原来的50%)所需的时间称为药物的生物半衰期(T1/2)。
一个按一级反应消除的药物，其半衰期是恒定的，与开始浓度(或剂量)、给药途径无关。半衰期是药物动力学的一个重要的基本数据，对制订给药方案、调整给药起着重要的作用。
一级反应的半衰期可由Ke计算，如下式：
T1/2 =0.693/Ke
零级动力学(在化学反应中可以遇到)，其半衰期计算公式为：
T1/2 =0.5C0/K0
C0为初始浓度；K0为零级速率常数
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(1)各种不同药物的半衰期举例如下(括号中的单位为小时)。
1)超短半衰期(T1/2 <1h)药物：乙酰水杨酸(0.25)；对氨基水杨酸(0.9)；羧苄西林(1)；头孢氨苄(1)；头孢噻吩(0.5)；可的松(0.5)；呋塞米(0.5)；胰岛素(0.1)；青霉素C(0.7)；苯唑西林(0.4)；甲氧西林(0.4)。
2)短半衰期(T1/2 =1~4h)药物：对乙酰氨基酚(1~3)；卡那霉素(2)；利多卡因(2)；普鲁卡因胺(3)；水杨酸(4)；华法林(2)；庆大霉素(2)；哌替啶(3)；氨苄西林(1~1.5)；乙胺丁醇(4)。
3)中长半衰期(T1/2 =4~8h)药物：金霉素(5.5)；林可霉素(2.5~11.5)；磺胺异口唑(6)；四环素(7~9)；茶碱(4~7)；甲苯磺丁脲(6~9)；甲氧苄啶(9)。
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4)长半衰期(T1/2 =8~24h)药物：普萘洛尔(12)；安替比林(7~35)；利眠宁(6~15)；磺胺嘧啶(13~25)；磺胺甲口唑(11)；多西环素(12)。
5)超长半衰期(T1/2 >23h)药物：巴比妥(60)；双香豆素(8~74)；地西泮(55)；洋地黄毒苷(200)；地高辛(12~132)；苯巴比妥(48~120)。
(2)半衰期的个体差异上述各种药物的半衰期只是一个参考数值，因为半衰期不仅民族之间可有差别，在个体间也有差异。不同的个体间，存在着遗传药理学方面的差别，也可因为健康情况(肝、肾疾病等)而使半衰期延长。对于一些重要的药物，要根据药物监测结果决定用药。
六、药峰时间和药峰浓度
药峰时间(Tmax)是指用药以后，血药浓度达到峰值所需的时间。静脉注射，在注完当时血药浓度即达峰值。口服给药则由于药物吸收快慢不一，Tmax各有差异。药峰时间短，表示药物吸收快、起效迅速，但同时消除也快；而药峰时间长，则表明药物吸收和起效较慢，但药物作用持续时间也往往延长。药峰时间是应用药物和研究制剂的一个重要指标。
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药峰浓度(Cmax)，又称峰值，即用药后所能达到的最高血药浓度。药峰浓度与药物的临床应用密切相关。药峰浓度达到有效浓度才能显效，但若高出了安全的范围则可显示毒性反应。
七、稳态血药浓度
稳态血药浓度(Css)，又称坪值，指在按照固定间隔时间连续给药的过程中，血药浓度随给药次数的增多而上升，最后达到一个相对稳定值，此时，进入体内的药量与自体内消除的药量达到平衡状态。按药物半衰期的间隔时间给以定量的药物(以100%计)，在第4次给药时，血药浓度的理论峰、谷值分别为187.5%和93.75%，第5次分别为193.75%和96.88%，第6次分别为196.88%和98.44%，第7次则为198.44%和99.2%。由此可见，从第& 次给药以后，药物的蓄积量已达给药量的90%以上，可认为已达到稳态。以上属理论性计算，但可用来指导给药方案的制订。
八、肠肝循环
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肠肝循环指由肝脏排泄的药物，随胆汁进入肠道再吸收而重新经肝脏进入全身循环的过程。具有肠肝循环的药物其作用时间一般较长，如洋地黄毒苷，属长效强心苷。
雌激素在体内代谢生成无生理活性的葡萄糖醛酸结合物随胆汁排出。在肠道中，受细菌的作用，结合物分解产生游离的雌激素而得以重新吸收，因而有较长的作用。若同期服用广谱抗生素，则因菌群改变而使雌激素的肠肝循环受阻，致使口服避孕药降效而发生意外怀孕或突破性出血。
九、药—时曲线下面积
药—时曲线下面积，简称曲线下面积(AUC)，系指以时间为横坐标，体内药量或体液中药物浓度为纵坐标的药& 时曲线图中函数曲线下的面积(图4)。
图4 示意
AUC是药物浓度与时间的乘积，常用单位为(μg/ml)h，也作。μg·h·ml-1。
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AUC越大表示进入体内的药量越多。此值可用来比较药物制剂的生物利用度。AUC值以用积分法求取较为精确。
十、生物利用度
生物利用度系指制剂中的药物进入体循环的相对吸收程度，公式为：
如果参比品用的是静脉注射剂，因其能被利用，那么可得到绝对生物利用度。而当使用某种任意指定的剂型(如口服水溶液)作参比品时，则得到的是相对生物利用度，即该两种制剂生物利用度的比值(以参比品为100%计)。生物利用度实际上是制剂间或剂型间生物等效性的比较。如果两种制剂的生物利用度相等，则它们应是等效的，即临床疗效一样。生物利用度差的制剂，临床疗效也差。因此，研制制剂常要求通过生物利用度试验，以保证其疗效。, http://www.100md.com