精神药理学
精神药理学(Psychopharmacology)又称神经精神药理学。一门研究药物与机体，特别是中枢神经及其高级部位相互作用的科学。它是药理学发展的一个新的重要分支。其主要任务是探讨精神药物的作用原理和规律，以指导临床合理用药，并对精神病进行有效的防治。其次是通过药物作用机理的研究，探讨精神病的病理和可能的发病原理，为研制新药和探索精神病病因提供依据。
一、发展简史
尽管精神药理学是一门发展较晚的学科，但民间应用鸦片、古柯叶、大麻等影响精神活动的药物已有上千年的历史。中古时代，精神病被认为是神鬼附体，因此患者被送进寺院用符咒驱魔、烙铁烧灼、脚镣手铐等方法进行“治疗”而极少施以药物治疗。19世纪初叶，自然科学的进步为精神药理学的形成和发展奠定了物质基础。1806年从鸦片中分离出吗啡，以后又出现了一些镇静、催眠药，如溴剂、水合氯醛等。19世纪末，德国精神病学家克雷佩林曾创用“药理心理学”一词来描述作用于心理过程的各种药物。
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精神病药物治疗出现长足发展是在本世纪50年代。第二次世界大战结束以后，法国外科医生拉博里特致力于寻找安全有效的麻醉剂和预防休克的研究，发现异丙嗪有抗组织胺和镇静作用，它和其他药物一起可预防外科休克。1951年合成了与异丙嗪结构相似的氯丙嗪(4560RP)。动物实验证明氯丙嗪的中枢镇静作用强于异丙嗪，可减轻患者手术前的焦虑和手术中的紧张。不久拉博里特用该药作强化麻醉，并发现可引起人工冬眠状态，即患者嗜睡，对周围事物淡漠，但意识并不消失。1952年法国著名的精神病学家德莱和德尼克用氯丙嗪治疗8例高度兴奋躁动的精神病患者获得成功。发现氯丙嗪不仅可消除紧张、焦虑和控制兴奋，而且可以缓解幻觉妄想等精神病性症状。次年瑞士巴塞尔大学生精神科把氯丙嗪用于治疗各种精神病，特别是精神分裂症。结果不论是急性症患者，还是病期在5年以上、多年住院的慢性症患者都有显著效果。1954年N.克利内又报道用利血平治疗精神病取得疗效，并迅速为其他学者所证实。从此人们对精神病化学治疗的兴趣愈来愈浓，经过30多年的努力，如今已拥有上百种各类抗精神病药。
50年代的另一重大进展是抗抑郁药单胺氧化酶抑制剂(MAOI)和三环类抗抑郁剂(TCA)的发现和应用。在1952年，人们发现用异丙肼和异烟肼治疗的结核病患者，在用药期间可产生兴奋。泽勒据此提出系单胺氧化酶受到抑制，脑胺积蓄，而产生精神振奋作用。此后出现不少单胺氧化酶抑制剂药物，但因发现其有肝损害等副反应，到60年代已不再常用。代之而起的是三环类抗抑郁药，这是当时抗抑郁症的主要药物。1966年第二代抗抑郁药四环类抗抑郁剂麦普替林问世，它能选择性地抑制去甲肾上腺素的再摄取，据称有见效快副作用小的优点，但经临床使用，它与三环类抗抑郁剂一样有对心脏毒性和抗胆碱能作用导致的植物神经系统副反应，成为临床的棘手问题。80年代研制成第三抗抑郁剂——5-羟色胺再摄取抑制剂，代表性药物有氟西丁和氟伏草胺，因这类药物副作用小，见效快，并兼有治疗强迫症的作用，成为近年来国外广泛应用的抗抑郁剂。
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50年代精神药物领域里又一引人瞩目的进展是抗焦虑药苯丙二氮类的研制成功。1957年第一个苯丙二氮类衍生物利眠宁合成，60~70年代此类药物发展较快，替代容易滥用、成瘾且毒副反应大的巴比妥类镇静催眠药，使抗焦虑药迅速发展而自成一体，迄今已合成2000余种，临床常用的也有30余种。
60年代精神药理学继续发展，许多最新的科技成就被引入精神药理学研究之中，生物测定法和组织荧光技术发现大脑和周围神经均有去甲肾上腺素、肾上腺素，5-羟色胺及多巴胺等中枢神经递质，证明精神药物是通过影响这些中枢神经递质发挥作用的。70年代又发现脑中有苯丙二氮类受体，这对寻找新药和研究精神病的病因具有重要的意义。
二、精神药理学的基本内容
精神药理学主要研究精神药物对中枢神经高级部位所发生的作用和作用机制，即精神药物的药效学；同时也研究机体对精神药物所产生的变化，即药物在体内吸收、分布、代谢和排泄，以及这些变化发生的规律和机制，称之为药动学。通过实验精神药理学、实验精神药物治疗学和临床精神药理学等研究方法进行药效学和药动学的研究。
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60年代以来，分子生物学的成就及新技术在医学领域中的应用，对大脑神经细胞的形态、生理、生化等方面的研究取得了突破性进展。发现人脑有140亿个神经细胞，神经细胞相联结的部位称突触，一个大脑皮层神经细胞的突触可多达30万个。突触由突触前膜、突触后膜和突触间隙三部分组成。细胞膜和细胞浆内存在受体，这是一些特异的化学基团，药物可以与这些基团发生可逆性和非可逆性结合而发挥作用。突触间隙布满化学物质，称神经递质，神经递质能与受体结合发生生理效应。估计人体有50余种中枢神经递质，主要包括胆碱类(乙酰胆碱)、单胺类(儿茶酚胺类：多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素；吲哚类：5-羟色胺)、氨基酸类(谷胺酸、γ-氨酪酸)及肽类(内啡肽、脑啡肽)等。它们是高级复杂的心理活动的生理基础。近30多年来大量的精神药理研究提示变态的心理活动与中枢神经递质活性或受体的敏感性、变化密切相关。
药动学研究证明，大多数抗精神病药和抗抑郁药的血浆半衰期(t1/2，即血浆药物浓度下降一半所需的时间)较长，在12~36小时以上。如氯丙嗪t1/2 20~40小时，氟哌啶醇15~25小时，阿米替林9~24小时，丙咪嗪17~40小时，其生物半衰期更长。利用药物本身的长效作用或通过剂型改造(制成微粒结晶水溶液或酯化油溶液)，可延长药物在体内的作用时间。近年制成的新产品氟哌啶醇癸酸酯，注射一次作用时间长达4周，这在精神分裂症抗复发治疗中有重要价值。
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治疗药物监测(T.D.M.)是近年临床医学中引人注目的新领域。早在二次大战时期，药理学家香农开始进行精神药物血药浓度的研究。1968年，S.柯里第一个建立了测定患者血浆中氯丙嗪浓度的方法。戴维斯等研究了人体内抗精神病药的血药浓度与临床疗效的关系。此后许多实验室建立了测定各种抗精神病药血药浓度的方法。利用血药浓度提供的信息，以临床药理学、药动学的理论为指导，制定合理的用药方案，尽可能降低或避免药物的不良反应，以取得最佳疗效。目前对抗精神病药氟哌啶醇、抗躁狂药碳酸锂、三环抗抑郁剂及抗癫痫药苯妥因钠等血药浓度的测定，对调整治疗剂量，预防毒副作用，决定用药方案等具有不可小视的实用性。
三、问题和前瞻
从50年代初精神药理学的创立至今已有40年的历史，在理论和实践上均有了长足进步，但仍有不尽人意之处，不少问题有待解决。首先，疗效还不够满意，估计至少有10%的病例无效或效果不佳，特别是表现为阴性症状或慢性精神分裂症的患者。同时，停药后复发率高，未能提高精神分裂症的彻底治愈率，仍有部分精神分裂症患者因日益恶化、衰退而长期住院。其次，是药物的毒副作用，如抗精神病药物的锥体外系副作用和迟发性运动障碍，抗抑郁药的心血管和植物神经系统副作用，抗焦虑药的耐药性和依赖性等，往往构成临床用药的严重障碍和潜在危险。第三，有关药物选择、疗效预测和剂量调节等，主要凭借医生的临床经验，仅少数药物如碳酸锂和苯妥因钠的血药浓度用于监测指导合理用药，其他精神药物的监测指导合理用药，其他精神药物的监测方法仍未能普遍用于临床。最后，有关精神分裂症的多巴胺过多学说及情感性精神病的单胺学说，无论在实验室或临床上均不够完善，甚至有互相矛盾之处，尚有待继续深入探讨。
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近年来对神经递质多巴胺和多巴胺受体的研究进展和一些非典型抗精神病药(氯氮平、舒必利等)的发现，为寻找新一代抗精神病药提供了依据。其可能途径是：(1)研制对中脑-边缘系统选择性更强的药物，可能有助于提高疗效和减少锥体外系副作用。(2)合理配伍药物的抗多巴胺、抗胆碱能和抗α-肾上腺素能受体作用。已知甲硫哒嗪和氯氮平有强抗胆碱能作用，这两种药的锥体外系症状少，如能将药物的这些作用合理搭配，也可减轻副作用，提高疗效。(3)研制钙离子通道阻断剂，可能有助于开发出一些对精神分裂症阴性症状有效的新药。有人认为二苯丁哌啶类药能改善精神分裂症阴性症状，可能与它有较强的中枢钙离子阻断作用有关。(4)既往研制抗精神病药都通过突触后受体这一机制，能否改变途径发展一种全新的抗精神病药？根据受体学说，突触前受体对神经递质传导起重要调节作用，通过激活突触前负反馈机制，可减少多巴胺释放，达到抑制中枢多巴胺传导而不阻断突触后多巴胺受体，从而避免锥体外系反应的目的。如能研制一些选择性更高的突触前受体激动剂，也可能有助于制造出一种全新的抗精神病药。(5)解开精神分裂症和情感性精神病的病因之谜，针对病因研制高效、速效、长效和低毒的精神病药物。
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近年研制的新型抗抑郁药至少有30余种，尽管毒副反应有所减少，但疗效仍不理想。新一代抗抑郁药应具有相对特异的单胺再摄取抑制作用，方可望提高疗效，减少毒副作用。第三代抗抑郁药氟伏草胺等即属于5-羟色胺再摄取抑制剂，它们的特异性高，所以是一种有前途的新药。受体的研究提示，突触前α2-肾上腺素受体对去甲肾上腺素释放有抑制作用，而突触前β2受体则加速其释放，所以突触前α受体的阻滞和β受体的激动，可能会增加去甲肾上腺素的活性。因此，研究突触前β2受体激动剂，可能是一种发展抗抑郁剂的新途径。近年来有关抑郁症和抗抑郁药的受体敏感性研究日益增多，临床有效的抗抑郁药和电抽搐治疗，都可降低受体敏感性(受体密度下降或数目减少)。所以，研制特异性较高的降低受体敏感性的药物，也是开发新型抗抑郁剂的途径。
抗焦虑药苯丙二氮类的出现是治疗焦虑症的一个重大突破，起初它被认为安全性大、副反应小而广泛应用于临床。此后，却相继发现它有过度镇静、软弱、头痛、视力模糊等副作用，并有耐药性、依赖性和戒断症状。1955年上市的新药布斯哌隆，具有高度的选择性抗焦虑作用，不兼有镇静催眠作用，副反应少，未发现有成瘾的报告。该药作用部位在大脑海马部位的5-羟色胺受体及多巴胺受体，对5-羟色胺活性抑制而对去甲肾上腺素及多巴胺活性促进，与苯丙二氮类药促进γ-氨基丁酸传导而发挥抗焦虑作用不同，是开辟抗焦虑药的一个新途径。, 百拇医药
一、发展简史
尽管精神药理学是一门发展较晚的学科，但民间应用鸦片、古柯叶、大麻等影响精神活动的药物已有上千年的历史。中古时代，精神病被认为是神鬼附体，因此患者被送进寺院用符咒驱魔、烙铁烧灼、脚镣手铐等方法进行“治疗”而极少施以药物治疗。19世纪初叶，自然科学的进步为精神药理学的形成和发展奠定了物质基础。1806年从鸦片中分离出吗啡，以后又出现了一些镇静、催眠药，如溴剂、水合氯醛等。19世纪末，德国精神病学家克雷佩林曾创用“药理心理学”一词来描述作用于心理过程的各种药物。
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精神病药物治疗出现长足发展是在本世纪50年代。第二次世界大战结束以后，法国外科医生拉博里特致力于寻找安全有效的麻醉剂和预防休克的研究，发现异丙嗪有抗组织胺和镇静作用，它和其他药物一起可预防外科休克。1951年合成了与异丙嗪结构相似的氯丙嗪(4560RP)。动物实验证明氯丙嗪的中枢镇静作用强于异丙嗪，可减轻患者手术前的焦虑和手术中的紧张。不久拉博里特用该药作强化麻醉，并发现可引起人工冬眠状态，即患者嗜睡，对周围事物淡漠，但意识并不消失。1952年法国著名的精神病学家德莱和德尼克用氯丙嗪治疗8例高度兴奋躁动的精神病患者获得成功。发现氯丙嗪不仅可消除紧张、焦虑和控制兴奋，而且可以缓解幻觉妄想等精神病性症状。次年瑞士巴塞尔大学生精神科把氯丙嗪用于治疗各种精神病，特别是精神分裂症。结果不论是急性症患者，还是病期在5年以上、多年住院的慢性症患者都有显著效果。1954年N.克利内又报道用利血平治疗精神病取得疗效，并迅速为其他学者所证实。从此人们对精神病化学治疗的兴趣愈来愈浓，经过30多年的努力，如今已拥有上百种各类抗精神病药。
50年代的另一重大进展是抗抑郁药单胺氧化酶抑制剂(MAOI)和三环类抗抑郁剂(TCA)的发现和应用。在1952年，人们发现用异丙肼和异烟肼治疗的结核病患者，在用药期间可产生兴奋。泽勒据此提出系单胺氧化酶受到抑制，脑胺积蓄，而产生精神振奋作用。此后出现不少单胺氧化酶抑制剂药物，但因发现其有肝损害等副反应，到60年代已不再常用。代之而起的是三环类抗抑郁药，这是当时抗抑郁症的主要药物。1966年第二代抗抑郁药四环类抗抑郁剂麦普替林问世，它能选择性地抑制去甲肾上腺素的再摄取，据称有见效快副作用小的优点，但经临床使用，它与三环类抗抑郁剂一样有对心脏毒性和抗胆碱能作用导致的植物神经系统副反应，成为临床的棘手问题。80年代研制成第三抗抑郁剂——5-羟色胺再摄取抑制剂，代表性药物有氟西丁和氟伏草胺，因这类药物副作用小，见效快，并兼有治疗强迫症的作用，成为近年来国外广泛应用的抗抑郁剂。
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50年代精神药物领域里又一引人瞩目的进展是抗焦虑药苯丙二氮类的研制成功。1957年第一个苯丙二氮类衍生物利眠宁合成，60~70年代此类药物发展较快，替代容易滥用、成瘾且毒副反应大的巴比妥类镇静催眠药，使抗焦虑药迅速发展而自成一体，迄今已合成2000余种，临床常用的也有30余种。
60年代精神药理学继续发展，许多最新的科技成就被引入精神药理学研究之中，生物测定法和组织荧光技术发现大脑和周围神经均有去甲肾上腺素、肾上腺素，5-羟色胺及多巴胺等中枢神经递质，证明精神药物是通过影响这些中枢神经递质发挥作用的。70年代又发现脑中有苯丙二氮类受体，这对寻找新药和研究精神病的病因具有重要的意义。
二、精神药理学的基本内容
精神药理学主要研究精神药物对中枢神经高级部位所发生的作用和作用机制，即精神药物的药效学；同时也研究机体对精神药物所产生的变化，即药物在体内吸收、分布、代谢和排泄，以及这些变化发生的规律和机制，称之为药动学。通过实验精神药理学、实验精神药物治疗学和临床精神药理学等研究方法进行药效学和药动学的研究。
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60年代以来，分子生物学的成就及新技术在医学领域中的应用，对大脑神经细胞的形态、生理、生化等方面的研究取得了突破性进展。发现人脑有140亿个神经细胞，神经细胞相联结的部位称突触，一个大脑皮层神经细胞的突触可多达30万个。突触由突触前膜、突触后膜和突触间隙三部分组成。细胞膜和细胞浆内存在受体，这是一些特异的化学基团，药物可以与这些基团发生可逆性和非可逆性结合而发挥作用。突触间隙布满化学物质，称神经递质，神经递质能与受体结合发生生理效应。估计人体有50余种中枢神经递质，主要包括胆碱类(乙酰胆碱)、单胺类(儿茶酚胺类：多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素；吲哚类：5-羟色胺)、氨基酸类(谷胺酸、γ-氨酪酸)及肽类(内啡肽、脑啡肽)等。它们是高级复杂的心理活动的生理基础。近30多年来大量的精神药理研究提示变态的心理活动与中枢神经递质活性或受体的敏感性、变化密切相关。
药动学研究证明，大多数抗精神病药和抗抑郁药的血浆半衰期(t1/2，即血浆药物浓度下降一半所需的时间)较长，在12~36小时以上。如氯丙嗪t1/2 20~40小时，氟哌啶醇15~25小时，阿米替林9~24小时，丙咪嗪17~40小时，其生物半衰期更长。利用药物本身的长效作用或通过剂型改造(制成微粒结晶水溶液或酯化油溶液)，可延长药物在体内的作用时间。近年制成的新产品氟哌啶醇癸酸酯，注射一次作用时间长达4周，这在精神分裂症抗复发治疗中有重要价值。
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治疗药物监测(T.D.M.)是近年临床医学中引人注目的新领域。早在二次大战时期，药理学家香农开始进行精神药物血药浓度的研究。1968年，S.柯里第一个建立了测定患者血浆中氯丙嗪浓度的方法。戴维斯等研究了人体内抗精神病药的血药浓度与临床疗效的关系。此后许多实验室建立了测定各种抗精神病药血药浓度的方法。利用血药浓度提供的信息，以临床药理学、药动学的理论为指导，制定合理的用药方案，尽可能降低或避免药物的不良反应，以取得最佳疗效。目前对抗精神病药氟哌啶醇、抗躁狂药碳酸锂、三环抗抑郁剂及抗癫痫药苯妥因钠等血药浓度的测定，对调整治疗剂量，预防毒副作用，决定用药方案等具有不可小视的实用性。
三、问题和前瞻
从50年代初精神药理学的创立至今已有40年的历史，在理论和实践上均有了长足进步，但仍有不尽人意之处，不少问题有待解决。首先，疗效还不够满意，估计至少有10%的病例无效或效果不佳，特别是表现为阴性症状或慢性精神分裂症的患者。同时，停药后复发率高，未能提高精神分裂症的彻底治愈率，仍有部分精神分裂症患者因日益恶化、衰退而长期住院。其次，是药物的毒副作用，如抗精神病药物的锥体外系副作用和迟发性运动障碍，抗抑郁药的心血管和植物神经系统副作用，抗焦虑药的耐药性和依赖性等，往往构成临床用药的严重障碍和潜在危险。第三，有关药物选择、疗效预测和剂量调节等，主要凭借医生的临床经验，仅少数药物如碳酸锂和苯妥因钠的血药浓度用于监测指导合理用药，其他精神药物的监测指导合理用药，其他精神药物的监测方法仍未能普遍用于临床。最后，有关精神分裂症的多巴胺过多学说及情感性精神病的单胺学说，无论在实验室或临床上均不够完善，甚至有互相矛盾之处，尚有待继续深入探讨。
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近年来对神经递质多巴胺和多巴胺受体的研究进展和一些非典型抗精神病药(氯氮平、舒必利等)的发现，为寻找新一代抗精神病药提供了依据。其可能途径是：(1)研制对中脑-边缘系统选择性更强的药物，可能有助于提高疗效和减少锥体外系副作用。(2)合理配伍药物的抗多巴胺、抗胆碱能和抗α-肾上腺素能受体作用。已知甲硫哒嗪和氯氮平有强抗胆碱能作用，这两种药的锥体外系症状少，如能将药物的这些作用合理搭配，也可减轻副作用，提高疗效。(3)研制钙离子通道阻断剂，可能有助于开发出一些对精神分裂症阴性症状有效的新药。有人认为二苯丁哌啶类药能改善精神分裂症阴性症状，可能与它有较强的中枢钙离子阻断作用有关。(4)既往研制抗精神病药都通过突触后受体这一机制，能否改变途径发展一种全新的抗精神病药？根据受体学说，突触前受体对神经递质传导起重要调节作用，通过激活突触前负反馈机制，可减少多巴胺释放，达到抑制中枢多巴胺传导而不阻断突触后多巴胺受体，从而避免锥体外系反应的目的。如能研制一些选择性更高的突触前受体激动剂，也可能有助于制造出一种全新的抗精神病药。(5)解开精神分裂症和情感性精神病的病因之谜，针对病因研制高效、速效、长效和低毒的精神病药物。
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近年研制的新型抗抑郁药至少有30余种，尽管毒副反应有所减少，但疗效仍不理想。新一代抗抑郁药应具有相对特异的单胺再摄取抑制作用，方可望提高疗效，减少毒副作用。第三代抗抑郁药氟伏草胺等即属于5-羟色胺再摄取抑制剂，它们的特异性高，所以是一种有前途的新药。受体的研究提示，突触前α2-肾上腺素受体对去甲肾上腺素释放有抑制作用，而突触前β2受体则加速其释放，所以突触前α受体的阻滞和β受体的激动，可能会增加去甲肾上腺素的活性。因此，研究突触前β2受体激动剂，可能是一种发展抗抑郁剂的新途径。近年来有关抑郁症和抗抑郁药的受体敏感性研究日益增多，临床有效的抗抑郁药和电抽搐治疗，都可降低受体敏感性(受体密度下降或数目减少)。所以，研制特异性较高的降低受体敏感性的药物，也是开发新型抗抑郁剂的途径。
抗焦虑药苯丙二氮类的出现是治疗焦虑症的一个重大突破，起初它被认为安全性大、副反应小而广泛应用于临床。此后，却相继发现它有过度镇静、软弱、头痛、视力模糊等副作用，并有耐药性、依赖性和戒断症状。1955年上市的新药布斯哌隆，具有高度的选择性抗焦虑作用，不兼有镇静催眠作用，副反应少，未发现有成瘾的报告。该药作用部位在大脑海马部位的5-羟色胺受体及多巴胺受体，对5-羟色胺活性抑制而对去甲肾上腺素及多巴胺活性促进，与苯丙二氮类药促进γ-氨基丁酸传导而发挥抗焦虑作用不同，是开辟抗焦虑药的一个新途径。, 百拇医药