幽门螺杆菌感染与胃癌
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盛婴. 高洁. 白羽.
血小板衍生生长因子.肝纤维化.抗纤维化.
参见附件(75kb)。
作者：盛婴 高洁
单位：(西安交通大学第一医院干部病房，西安 710061)
关键词：
西安医科大学学报000345盛婴 高洁 综述 白羽 审校
中图分类号：R735.2 文献标识码：A
文章编号：0258-0659(2000)03-0296-02
胃癌是消化道最常见的恶性肿瘤，具有较高的死亡率。有关胃癌的发生，目前认为与多因素相关。自从人们发现幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, Hp)以来，该菌与胃癌的关系已受到人们的广泛关注。大多数学者认为：胃癌可能是Hp长期感染与其它因素共同作用的结果。世界卫生组织已将Hp列为I类致癌原。
1 幽门螺杆菌与胃癌相关
1.1 幽门螺杆菌感染与胃癌具有相似的流行病学特征 首先，在胃癌高发地区、国家和人群有较高的Hp感杂率。在中国、秘鲁、哥伦比亚等胃癌高发国家，Hp感染率为60%～80%，而美国胃癌死亡率低，其Hp感染率为30%[1]。在我国胃癌死亡率低的广东从化市，Hp感染率为34.5%，而胃癌死亡率高的福建长乐市，其Hp感染率为59.4%[2]，感染率与胃癌死亡率呈明显正相关，Hp感染高发于社会经济水平发展较低下的国家和地区，而胃癌也是贫困性疾病，在低经济收入及低社会层次的人群中以及发展中国家中，胃癌的发病率相对较高。其次，Hp与胃癌具有共同的流行病学特点，二者都随年龄的增长而增加。Hp感染随年龄上升的模式有两大类，第一类为儿童期易感型，儿童期为感染率剧增期；第二类为感染均衡型，感染率随年龄增加速度在儿童和成年期基本一致。第三，在胃癌高发区，Hp感染较早出现。在我国兰州，10岁以下儿童感染率达40%～50%,福建长乐市5岁以下儿童感染率为50%[2]，明显高于低发区。早年感染Hp的人群易出现慢性活动性胃炎和肠化生等病变，从而增加了胃癌发生的可能性。
1.2 幽门螺杆菌感染与胃癌 用组织学方法检查胃癌患者Hp阳性率在43%～74%[3]，高于对照组，但比实际感染率低。因为Hp寄居于胃的上皮细胞，故癌肿发生或癌前病变区Hp的检出率下降。而用血清学检查，阳性率可提高到80%以上。Parsonet[4]等人的研究表明非贲门区胃癌患者Hp抗体阳性率高于对照组(84.4%，60.6%)。Asaka[5]等人发现93%的早期胃癌患者为Hp阳性。另外Hp抗体阳性的人群发生胃癌的危险性几乎是未感染人群的4倍，其OR值为3.8%[7]，而且其危险性随着时间的推移而增加。
1.3 幽门螺杆菌感染与胃癌的组织类型 Tasuda[6]等研究发现分化型早期胃癌Hp阳性率为79%，而未分化型早期癌Hp阳性率为29%。Shigeru Endo的报告为肠型早期胃癌的Hp感染率85.3%，高于弥漫型早期胃癌32.4%，同样早期胃癌Hp阳性率高于健康对照者，也高于晚期胃癌患者，提示Hp感染在早期胃癌中起重要作用。关于Hp在不同类型早期胃癌患者中的感染率有所差异，有人认为肠型胃癌的感染率高于弥漫型胃癌，但也有人认为二者之间并无明显差别。尽管有不同观点，但大多数资料表明早期胃癌与Hp感染有密切关系。
1.4 幽门螺杆菌的毒性菌株与胃癌 Hp分泌两种毒素：①空泡细胞毒素vacA,分子量为90KD蛋白，编码它的基因为vacA，体外实验证实，vacA可引起胃粘膜细胞的损伤。②细胞毒素相关蛋白cagA，分子量为120～140KD蛋白，编码它的基因为cagA,所有的Hp都有vacA基因，但表现出毒素活性的菌为产毒菌ToX+，只有60%的Hp具有cagA，几乎所有的cagA都是ToX+。Kuipers[8]的研究表明胃癌患者的cagA抗体检出率高于对照组，而且cagA阳性菌株更容易引起胃粘膜的炎细胞浸润及上皮细胞增生，另有报告在弥漫性胃窦炎、萎缩性胃炎及胃癌患者血清中中和毒素的活性分别为68%、89%和96%[9]。说明cagA与胃癌明显相关。
1.5 幽门螺杆菌感染与癌前病变 在由Carrea提出的正常胃粘膜→浅表性胃炎→萎缩性胃炎→肠化生→异型增生→肠型胃癌这一模式中，Hp可能起先导作用，因此世界卫生组织已将Hp列为I类致癌原[10]，Kavaguchi[11]的研究表明，Hp阳性的萎缩性胃炎的检出率明显高于Hp阴性组，Hp感染使萎缩性胃炎的发病总体提前。Satok[12]的研究表明Hp感染与萎缩性胃炎的病变扩大和进展有关。此外，萎缩性胃炎患者的Hp感染率明显高于正常胃粘膜及浅表性胃炎患者[13]。Hp在肠化组检出率高于无肠化组，分别是63.94%、52.81%[14]，而Hp阳性者肠化发生率高于Hp阴性者，分别是33.3%、15.2%(P<0.01)[15]，且肠化组Hp阳性患者的平均年龄是64岁，Hp阴性患者的平均年龄是72岁。表明Hp感染可使肠化生提前出现。在胃粘膜存在异型增生组Hp的检出率高于对照组(89.5%、27.5%)，对Hp阳性的胃粘膜增生患者进行抗Hp治疗，随着Hp的消除，异型增生也消失[16]，表明Hp与异型增生有着密切的关系。
2 幽门螺杆菌感染与胃癌发生相关的可能机制
胃癌的发生是一个多病因，多阶段的过程。目前多数学者认为，Hp感染主要作用于癌变的起始阶段，也就是启动因子的作用。(a)Hp的尿素酶作用使胃液中氨升高，氨中和胃酸使胃酸降低，细菌过度生长，促使硝酸盐降解为亚硝酸盐及亚硝氨致癌。(b)Hp感染使抗坏血酸减少，氧自由基增加，陈学贤[17]等人的研究表明，Hp阳性患者与阴性患者及正常对照比较胃液中抗坏血酸及铜锌超氧化物歧化酶(CuZnSOD)明显降低，而脂质过氧化物的代谢产物丙二醛(MDA)水平升高，提示Hp感染后清除自由基的能力下降。抗坏血酸是维生素的还原形式，可阻断肠道诱变因子及胃内亚硝氨的合成，有明确的防癌作用。脂质过氧化物通过改变与肿瘤相关的基因表达作用促癌和诱癌，而CuZnSOD的降低，造成超氧自由基的堆积，使细胞膜、细胞内线粒体及溶酶体受到损害，导致胃粘膜细胞变性、坏死，甚至癌变。(c)Hp毒素直接致癌作用。Hp导致胃癌的三种假设：①细菌的代谢产物直接转化胃粘膜；②类似病毒的致癌原理，Hp的DNA整合入宿主细胞DNA，引起转化；③Hp引起炎症反应，而此炎症有基因毒作用。(d)Hp感染使上皮细胞增殖。Kuipers[8]的研究表明：Hp感染可使上皮细胞增殖超出正常水平一倍以上，而在根除Hp后，其增殖水平可恢复正常。(e)诱导细胞凋亡。Anonymous[18]的研究表明：无Hp感染的患者，凋亡细胞占上皮细胞数2.9%，而Hp感染者，凋亡细胞数达16.6%，根除Hp后，凋亡细胞数下降至3.1%，作者认为这种凋亡增加引起的代偿反应过程中，可能存在癌变危险。(f)于军[19]等人的研究发现Hp感染后易发生C-Ha-ras第12位点突变，并且ras基因产物P21蛋白呈放大表现，表示Hp与ras基因活化有关。
参考文献：
[1] Forman D.Geographic association of Helicobacter pylori antiboody prevalence and gastric cancer mortality in rural China[J].Int J Cancer,1990,46(4)∶608
[2] 张万岱，吴炎，杨海涛,等.胃癌自然人群幽门螺杆菌感染的血清流行病学调查.中华消化杂志，1995,15(5)∶276
[3] Forman D.The prevalence of Helicobacter pylori infection in gastric cancer[J].Aliment Pharmacol Ther,1995,9(Suppl 2)∶71
[4] Parsonet J,Gary D, Vay DP,et al.Helicobacter pylori and the risk of gastric carcinoma[J].N Eng1 Med,1991,325(16)∶1127
[5] Asaka M.Possible role of Helicobacter pylori infection in gastric cancer development [J].Cancer ,1994,73(11)∶2691
[6] Tasuda M.The association of Helicobacter pylori with differenciatedtype early gastric cancer[J].Cancer, 1993,72(6)∶1841
[7] Forman D.Helicobacter pylori and gastric cancer[J].Scand J Gastronenterol,1996,31(Suppl 220)∶23
[8] Kuipers EJ,Meuwissen SGM.Helicobacter pylori and gastric carcinogesis[J].Scand J Gastroenterol,1996,31(Suppl 218)∶103
[9] Hirai M,Azuma T, Ito S,et al.High prevalence of neutralizing activity to Helicobacter pylori cytotoxin in serum of gastric-carcinoma patient[J].Int J Cancer,1994,56(1)∶56
[10] Eidt S, Stolte M.The significance of helicobacter pylori in relation to gastric cancer and lymphoma[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,1995,7(4)∶318
[11] Kwvaguchi H, Haruman K, Komoto K, et al.Helicobacter pylori infection is the major risk factor for atrophic gastritis[J].Am J Gastroenterol,1996,9(5)∶959
[12]Satok K,Kimura Ken,Taniguchi Y,et al.Distribution of inflamation and atraphy in the stomach of Helicobacter pylori positive and negtive patients with chronic gastritis[J].Am J Gastroenterol, 1995,90(7)∶1094
[13] HU PJ,Li YY,Lin HL,et al.Gastric atrophy and regional variation in upper gastriointestinal disease[J].Am J Gastroenterol,1995,90(7)∶1102
[14] 钟伟润，黄元嘉.幽门螺杆菌感染与胃粘膜肠化生的关系的研究[J].中华消化杂志，1995,15(4)∶232
[15] Grannen ME.Intestinal metaplasia and Helicobacter pylori:an endoscopic bioptic study of the gastric antrum[J].Gut, 1992,33(1)∶16
[16] 张锦坤.Hp与胃癌发病机制的分子生物学研究[J].临床消化病杂志，1993,5(3)∶97
[17] 陈学贤，陈强，许幼如,等.幽门螺杆菌感染患者胃液和血液抗坏血酸及脂质过氧化物的变化[J].中华消化杂志，1995,15(6)∶339
[18] Anonymous.Induction of gastric epithelial apoptosis by helicobacter pylori[J].Gut ,1996,38(4)∶498
[19] 于军，张锦坤.应用分子生物学技术研究幽门螺杆菌与胃癌变的关系[J].中华消化杂志，1995,15(增刊)∶28
(收稿日期：1999-09-14 修回日期：1999-12-30)
作者：盛婴 高洁
单位：(西安交通大学第一医院干部病房，西安 710061)
关键词：
西安医科大学学报000345盛婴 高洁 综述 白羽 审校
中图分类号：R735.2 文献标识码：A
文章编号：0258-0659(2000)03-0296-02
胃癌是消化道最常见的恶性肿瘤，具有较高的死亡率。有关胃癌的发生，目前认为与多因素相关。自从人们发现幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, Hp)以来，该菌与胃癌的关系已受到人们的广泛关注。大多数学者认为：胃癌可能是Hp长期感染与其它因素共同作用的结果。世界卫生组织已将Hp列为I类致癌原。
1 幽门螺杆菌与胃癌相关
1.1 幽门螺杆菌感染与胃癌具有相似的流行病学特征 首先，在胃癌高发地区、国家和人群有较高的Hp感杂率。在中国、秘鲁、哥伦比亚等胃癌高发国家，Hp感染率为60%～80%，而美国胃癌死亡率低，其Hp感染率为30%[1]。在我国胃癌死亡率低的广东从化市，Hp感染率为34.5%，而胃癌死亡率高的福建长乐市，其Hp感染率为59.4%[2]，感染率与胃癌死亡率呈明显正相关，Hp感染高发于社会经济水平发展较低下的国家和地区，而胃癌也是贫困性疾病，在低经济收入及低社会层次的人群中以及发展中国家中，胃癌的发病率相对较高。其次，Hp与胃癌具有共同的流行病学特点，二者都随年龄的增长而增加。Hp感染随年龄上升的模式有两大类，第一类为儿童期易感型，儿童期为感染率剧增期；第二类为感染均衡型，感染率随年龄增加速度在儿童和成年期基本一致。第三，在胃癌高发区，Hp感染较早出现。在我国兰州，10岁以下儿童感染率达40%～50%,福建长乐市5岁以下儿童感染率为50%[2]，明显高于低发区。早年感染Hp的人群易出现慢性活动性胃炎和肠化生等病变，从而增加了胃癌发生的可能性。
1.2 幽门螺杆菌感染与胃癌 用组织学方法检查胃癌患者Hp阳性率在43%～74%[3]，高于对照组，但比实际感染率低。因为Hp寄居于胃的上皮细胞，故癌肿发生或癌前病变区Hp的检出率下降。而用血清学检查，阳性率可提高到80%以上。Parsonet[4]等人的研究表明非贲门区胃癌患者Hp抗体阳性率高于对照组(84.4%，60.6%)。Asaka[5]等人发现93%的早期胃癌患者为Hp阳性。另外Hp抗体阳性的人群发生胃癌的危险性几乎是未感染人群的4倍，其OR值为3.8%[7]，而且其危险性随着时间的推移而增加。
1.3 幽门螺杆菌感染与胃癌的组织类型 Tasuda[6]等研究发现分化型早期胃癌Hp阳性率为79%，而未分化型早期癌Hp阳性率为29%。Shigeru Endo的报告为肠型早期胃癌的Hp感染率85.3%，高于弥漫型早期胃癌32.4%，同样早期胃癌Hp阳性率高于健康对照者，也高于晚期胃癌患者，提示Hp感染在早期胃癌中起重要作用。关于Hp在不同类型早期胃癌患者中的感染率有所差异，有人认为肠型胃癌的感染率高于弥漫型胃癌，但也有人认为二者之间并无明显差别。尽管有不同观点，但大多数资料表明早期胃癌与Hp感染有密切关系。
1.4 幽门螺杆菌的毒性菌株与胃癌 Hp分泌两种毒素：①空泡细胞毒素vacA,分子量为90KD蛋白，编码它的基因为vacA，体外实验证实，vacA可引起胃粘膜细胞的损伤。②细胞毒素相关蛋白cagA，分子量为120～140KD蛋白，编码它的基因为cagA,所有的Hp都有vacA基因，但表现出毒素活性的菌为产毒菌ToX+，只有60%的Hp具有cagA，几乎所有的cagA都是ToX+。Kuipers[8]的研究表明胃癌患者的cagA抗体检出率高于对照组，而且cagA阳性菌株更容易引起胃粘膜的炎细胞浸润及上皮细胞增生，另有报告在弥漫性胃窦炎、萎缩性胃炎及胃癌患者血清中中和毒素的活性分别为68%、89%和96%[9]。说明cagA与胃癌明显相关。
1.5 幽门螺杆菌感染与癌前病变 在由Carrea提出的正常胃粘膜→浅表性胃炎→萎缩性胃炎→肠化生→异型增生→肠型胃癌这一模式中，Hp可能起先导作用，因此世界卫生组织已将Hp列为I类致癌原[10]，Kavaguchi[11]的研究表明，Hp阳性的萎缩性胃炎的检出率明显高于Hp阴性组，Hp感染使萎缩性胃炎的发病总体提前。Satok[12]的研究表明Hp感染与萎缩性胃炎的病变扩大和进展有关。此外，萎缩性胃炎患者的Hp感染率明显高于正常胃粘膜及浅表性胃炎患者[13]。Hp在肠化组检出率高于无肠化组，分别是63.94%、52.81%[14]，而Hp阳性者肠化发生率高于Hp阴性者，分别是33.3%、15.2%(P<0.01)[15]，且肠化组Hp阳性患者的平均年龄是64岁，Hp阴性患者的平均年龄是72岁。表明Hp感染可使肠化生提前出现。在胃粘膜存在异型增生组Hp的检出率高于对照组(89.5%、27.5%)，对Hp阳性的胃粘膜增生患者进行抗Hp治疗，随着Hp的消除，异型增生也消失[16]，表明Hp与异型增生有着密切的关系。
2 幽门螺杆菌感染与胃癌发生相关的可能机制
胃癌的发生是一个多病因，多阶段的过程。目前多数学者认为，Hp感染主要作用于癌变的起始阶段，也就是启动因子的作用。(a)Hp的尿素酶作用使胃液中氨升高，氨中和胃酸使胃酸降低，细菌过度生长，促使硝酸盐降解为亚硝酸盐及亚硝氨致癌。(b)Hp感染使抗坏血酸减少，氧自由基增加，陈学贤[17]等人的研究表明，Hp阳性患者与阴性患者及正常对照比较胃液中抗坏血酸及铜锌超氧化物歧化酶(CuZnSOD)明显降低，而脂质过氧化物的代谢产物丙二醛(MDA)水平升高，提示Hp感染后清除自由基的能力下降。抗坏血酸是维生素的还原形式，可阻断肠道诱变因子及胃内亚硝氨的合成，有明确的防癌作用。脂质过氧化物通过改变与肿瘤相关的基因表达作用促癌和诱癌，而CuZnSOD的降低，造成超氧自由基的堆积，使细胞膜、细胞内线粒体及溶酶体受到损害，导致胃粘膜细胞变性、坏死，甚至癌变。(c)Hp毒素直接致癌作用。Hp导致胃癌的三种假设：①细菌的代谢产物直接转化胃粘膜；②类似病毒的致癌原理，Hp的DNA整合入宿主细胞DNA，引起转化；③Hp引起炎症反应，而此炎症有基因毒作用。(d)Hp感染使上皮细胞增殖。Kuipers[8]的研究表明：Hp感染可使上皮细胞增殖超出正常水平一倍以上，而在根除Hp后，其增殖水平可恢复正常。(e)诱导细胞凋亡。Anonymous[18]的研究表明：无Hp感染的患者，凋亡细胞占上皮细胞数2.9%，而Hp感染者，凋亡细胞数达16.6%，根除Hp后，凋亡细胞数下降至3.1%，作者认为这种凋亡增加引起的代偿反应过程中，可能存在癌变危险。(f)于军[19]等人的研究发现Hp感染后易发生C-Ha-ras第12位点突变，并且ras基因产物P21蛋白呈放大表现，表示Hp与ras基因活化有关。
参考文献：
[1] Forman D.Geographic association of Helicobacter pylori antiboody prevalence and gastric cancer mortality in rural China[J].Int J Cancer,1990,46(4)∶608
[2] 张万岱，吴炎，杨海涛,等.胃癌自然人群幽门螺杆菌感染的血清流行病学调查.中华消化杂志，1995,15(5)∶276
[3] Forman D.The prevalence of Helicobacter pylori infection in gastric cancer[J].Aliment Pharmacol Ther,1995,9(Suppl 2)∶71
[4] Parsonet J,Gary D, Vay DP,et al.Helicobacter pylori and the risk of gastric carcinoma[J].N Eng1 Med,1991,325(16)∶1127
[5] Asaka M.Possible role of Helicobacter pylori infection in gastric cancer development [J].Cancer ,1994,73(11)∶2691
[6] Tasuda M.The association of Helicobacter pylori with differenciatedtype early gastric cancer[J].Cancer, 1993,72(6)∶1841
[7] Forman D.Helicobacter pylori and gastric cancer[J].Scand J Gastronenterol,1996,31(Suppl 220)∶23
[8] Kuipers EJ,Meuwissen SGM.Helicobacter pylori and gastric carcinogesis[J].Scand J Gastroenterol,1996,31(Suppl 218)∶103
[9] Hirai M,Azuma T, Ito S,et al.High prevalence of neutralizing activity to Helicobacter pylori cytotoxin in serum of gastric-carcinoma patient[J].Int J Cancer,1994,56(1)∶56
[10] Eidt S, Stolte M.The significance of helicobacter pylori in relation to gastric cancer and lymphoma[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,1995,7(4)∶318
[11] Kwvaguchi H, Haruman K, Komoto K, et al.Helicobacter pylori infection is the major risk factor for atrophic gastritis[J].Am J Gastroenterol,1996,9(5)∶959
[12]Satok K,Kimura Ken,Taniguchi Y,et al.Distribution of inflamation and atraphy in the stomach of Helicobacter pylori positive and negtive patients with chronic gastritis[J].Am J Gastroenterol, 1995,90(7)∶1094
[13] HU PJ,Li YY,Lin HL,et al.Gastric atrophy and regional variation in upper gastriointestinal disease[J].Am J Gastroenterol,1995,90(7)∶1102
[14] 钟伟润，黄元嘉.幽门螺杆菌感染与胃粘膜肠化生的关系的研究[J].中华消化杂志，1995,15(4)∶232
[15] Grannen ME.Intestinal metaplasia and Helicobacter pylori:an endoscopic bioptic study of the gastric antrum[J].Gut, 1992,33(1)∶16
[16] 张锦坤.Hp与胃癌发病机制的分子生物学研究[J].临床消化病杂志，1993,5(3)∶97
[17] 陈学贤，陈强，许幼如,等.幽门螺杆菌感染患者胃液和血液抗坏血酸及脂质过氧化物的变化[J].中华消化杂志，1995,15(6)∶339
[18] Anonymous.Induction of gastric epithelial apoptosis by helicobacter pylori[J].Gut ,1996,38(4)∶498
[19] 于军，张锦坤.应用分子生物学技术研究幽门螺杆菌与胃癌变的关系[J].中华消化杂志，1995,15(增刊)∶28
(收稿日期：1999-09-14 修回日期：1999-12-30)
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