两类辅料使鼻腔给药制剂“表现”更佳
在当前众多的给药系统(DDS)中，鼻腔给药系统以其能够避免肝脏首过效应、使用方便、患者依从性好、吸收迅速、起效快、生物利用度高,并且非常适于急救与自救等特点而备受药物工作者的青睐，成为制剂领域研究的热点之一。新的鼻腔给药剂型(如凝胶剂、乳剂、膜剂、微球和纳米球等)不断被开发出来，这归功于各种新型制剂技术的广泛应用，而选择合适的药用辅料作为药物有效成分的载体，以促进鼻黏膜对药物的吸收，成为鼻腔给药系统研发的关键环节之一。可喜的是，近年来一些新的辅料品种开始被运用到鼻腔给药制剂的工艺设计中，其中生物黏附剂和吸收促进剂两类辅料的研发与应用尤为引人关注。
■生物黏附剂延长药物停留时间
由于鼻黏膜表面众多纤毛的清除功能，药液在鼻腔的滞留时间仅15~30分钟，粉末和颗粒在鼻腔的总接触时间是20~30分钟，这在一定程度上影响了药物的吸收和疗效。为减少鼻腔清除率，延长药物滞留时间以增加吸收量，常用天然生物可降解材料(如明胶、淀粉、血清清蛋白等)作生物黏附剂，将药物制成粉末或微球。生物黏附剂通过吸水膨胀或表面润湿与鼻黏膜紧密接触，产生生物黏附作用，延长药物在鼻腔的作用时间。例如以明胶为载体制得的盐酸尼卡地平明胶微球，能较长时间地停留在鼻黏膜上释药；由人血清清蛋白-2制得的普萘洛尔微球在对实验狗鼻腔给药后，10~12分钟即达到最大血药浓度，与其注射剂相比还能够起到缓释作用。一般认为鼻用微球粒径控制在40~60微米之间为宜。
, 百拇医药
同时，随着高分子聚合材料研究的迅速发展，几种此类材料的生物黏附剂开始用于鼻腔给药系统的开发中，在生产工艺中可根据不同的药物有效成分而分别选用。研究发现，1%的玻璃酸钠溶液对抗利尿激素在实验鼠鼻腔的吸收有一定促进作用，且随着溶液黏度的增加，药物的吸收度也明显增加；将玻璃酸与甲壳胺或明胶联合应用的研究结果显示，由此制得的硫酸庆大霉素微球使药物的生物利用度明显提高，并且药物的释放时间延长，达到了长效释药的目的。
卡波姆由于能够与黏膜糖蛋白寡糖链上的糖残基形成氢键，变为凝胶网状结构，从而延长制剂的黏附时间。近年来，其越来越多地被用作鼻腔给药系统的辅料。例如，由卡波姆971制得的阿扑吗啡粉末鼻腔用制剂的生物利用度与其皮下注射制剂的药效作用相当；利用卡波姆940制得的马来酸氯苯那敏凝胶剂在与鼻腔中的黏液混合后，黏度明显增大，从而利于主药在鼻腔黏膜上的滞留，且对鼻黏膜无刺激。在众多的黏附材料中以卡波姆934的生物黏附性最强。
研究显示，树脂作为载体时的促吸收作用与其大小有关，而与其所携带的电荷无关。阴离子树脂聚苯乙烯磺酸钠和苯乙烯-二乙烯苯共聚物对胰岛素在实验兔鼻腔中的吸收有一定的促进作用，其中分级树脂效果要优于未分级树脂，而非离子树脂和阳离子树脂却没有这种作用。
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此外，将羧甲基纤维素钠作为载体制成的鼻炎药膜，给药后能够紧紧黏附于鼻腔内壁起效；采用羧甲基纤维素钠将睾丸素制成鼻用乳剂后，可大大改善药物的水溶性及其在鼻黏膜表面的滞留时间，进而提高了药物在鼻腔中的生物利用度。
■吸收促进剂提高鼻黏膜通透性
吸收促进剂又称为化学促进剂，它通过改变鼻黏膜的结构使其通透性增加，从而提高大分子药物的吸收率。分子量较大的药物，鼻黏膜对其吸收会明显降低，在应用吸收促进剂后，可获得很好的吸收率。理想的吸收促进剂对鼻黏膜和纤毛不应产生毒性和刺激性，无异味、不引发变态反应、作用强而持久、且用量较小。
胆酸衍生物包括牛黄胆酸盐、脱氧胆酸钠、脱氧牛黄胆酸钠等，该类物质的作用机制与其对鼻腔黏膜中存在的亮氨酸的抑制作用有关。例如在甘氨胆酸钠作为吸收促进剂时，多肽类药物在实验兔鼻腔中的生物利用度可显著增加。但胆酸盐类会引起鼻黏膜的灼烧感和疼痛等，在较低浓度(2%)时就会产生强烈的鼻黏膜刺激症状，高浓度(5%)时可破坏鼻黏膜的上皮结构。有研究者采用混合胶团法，即联合运用胆酸、亚油酸、单油酸甘油酯等制成促吸收剂，结果表明，不仅促吸收效果比单用胆酸好，而且大大减轻了对鼻纤毛的毒性。
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利用环糊精及其衍生物对蛋白多肽类激素，例如胰岛素、促肾上腺皮质激素类似物等进行包合，可直接或间接促进其在鼻腔的吸收，提高生物利用度。此类促进剂的作用机制一般被认为是：环糊精的增溶作用可使生物膜中的磷脂溶解并被提取，从而增加细胞间的空隙；其中二甲基-β-环糊精(DM-β-CD)作用最强。包合后可以减低某些药物的化学促进剂的黏膜毒性。有学者对环糊精改善脱氧胆酸钠的鼻纤毛毒性做了深入研究，认为通过环糊精形成包合物的药物基本无黏膜毒性，也不影响促吸收作用。
氮酮是一种新型吸收促进剂，能扩大生物膜细胞之间的空隙，现被广泛用于各种生物膜的促透吸收研发中，其对亲水性药物的作用强于亲脂性药物。有研究显示，氮酮类的促透效果和浓度相关，在一定浓度时可出现促透峰值；氮酮与丙二醇、油酸等促透剂合用能够产生更佳的促透效果。
氨基酸类促透剂及其衍生物因具有很好的促吸收效果，近年来也成为鼻腔给药系统的辅料研发热点。例如把聚精氨酸和赖氨酸作为复合物制成右旋糖酐鼻腔制剂，可明显促进其在鼻腔的吸收；氨基酸类促透剂的促吸收效果与其分子量密切相关，从众多阳离子化合物中筛选出的聚精氨酸效果最好，是很有潜力的吸收促进剂。
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表面活性剂也有一定的吸收促进作用，但它们对鼻黏膜细胞和纤毛是否有毒性尚存在争议。目前较常用的是阴离子型表面活性剂(如硬脂酸、月桂酸、月桂醇硫酸钠、磺酸化物等)和非离子表面活性剂(吐温、苄泽等)。总的来说，多种吸收促进剂联合应用通常要比单独应用的促吸收效果好。
此外，鼻腔分泌物中存在多种代谢酶，虽然其种类与活性均少于或低于消化道里的代谢酶，但仍会对药物的吸收产生一定影响。因此，酶抑制剂能够抑制吸收部位的酶对药物的降解，间接增加药物在鼻腔的吸收。近期的一些研究发现，有一种在较低浓度就能可逆性抑制肽水解酶的磷酸二肽类物质作为蛋白多肽类药物的辅料时，可确保此类药物的稳定性，其今后有望成为蛋白多肽类药物的鼻用吸收促进剂。
□陈颖
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鼻腔给药系统是药物与鼻黏膜表面接触，通过该处上皮细胞进入循环系统起到全身治疗作用的一类制剂。鼻上皮细胞下有许多大而多孔的毛细血管和丰富的淋巴网，且鼻黏膜表面积相对较大(总表面积约为150平方厘米)，加之鼻腔黏液的平均pH值为5.5～6.5，这些条件使其成为较理想的黏膜给药场所。这种特殊的鼻腔给药途径可为多种类型的药物尤其是蛋白多肽类药物提供一条非注射的有效给药途径。, 百拇医药
■生物黏附剂延长药物停留时间
由于鼻黏膜表面众多纤毛的清除功能，药液在鼻腔的滞留时间仅15~30分钟，粉末和颗粒在鼻腔的总接触时间是20~30分钟，这在一定程度上影响了药物的吸收和疗效。为减少鼻腔清除率，延长药物滞留时间以增加吸收量，常用天然生物可降解材料(如明胶、淀粉、血清清蛋白等)作生物黏附剂，将药物制成粉末或微球。生物黏附剂通过吸水膨胀或表面润湿与鼻黏膜紧密接触，产生生物黏附作用，延长药物在鼻腔的作用时间。例如以明胶为载体制得的盐酸尼卡地平明胶微球，能较长时间地停留在鼻黏膜上释药；由人血清清蛋白-2制得的普萘洛尔微球在对实验狗鼻腔给药后，10~12分钟即达到最大血药浓度，与其注射剂相比还能够起到缓释作用。一般认为鼻用微球粒径控制在40~60微米之间为宜。
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同时，随着高分子聚合材料研究的迅速发展，几种此类材料的生物黏附剂开始用于鼻腔给药系统的开发中，在生产工艺中可根据不同的药物有效成分而分别选用。研究发现，1%的玻璃酸钠溶液对抗利尿激素在实验鼠鼻腔的吸收有一定促进作用，且随着溶液黏度的增加，药物的吸收度也明显增加；将玻璃酸与甲壳胺或明胶联合应用的研究结果显示，由此制得的硫酸庆大霉素微球使药物的生物利用度明显提高，并且药物的释放时间延长，达到了长效释药的目的。
卡波姆由于能够与黏膜糖蛋白寡糖链上的糖残基形成氢键，变为凝胶网状结构，从而延长制剂的黏附时间。近年来，其越来越多地被用作鼻腔给药系统的辅料。例如，由卡波姆971制得的阿扑吗啡粉末鼻腔用制剂的生物利用度与其皮下注射制剂的药效作用相当；利用卡波姆940制得的马来酸氯苯那敏凝胶剂在与鼻腔中的黏液混合后，黏度明显增大，从而利于主药在鼻腔黏膜上的滞留，且对鼻黏膜无刺激。在众多的黏附材料中以卡波姆934的生物黏附性最强。
研究显示，树脂作为载体时的促吸收作用与其大小有关，而与其所携带的电荷无关。阴离子树脂聚苯乙烯磺酸钠和苯乙烯-二乙烯苯共聚物对胰岛素在实验兔鼻腔中的吸收有一定的促进作用，其中分级树脂效果要优于未分级树脂，而非离子树脂和阳离子树脂却没有这种作用。
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此外，将羧甲基纤维素钠作为载体制成的鼻炎药膜，给药后能够紧紧黏附于鼻腔内壁起效；采用羧甲基纤维素钠将睾丸素制成鼻用乳剂后，可大大改善药物的水溶性及其在鼻黏膜表面的滞留时间，进而提高了药物在鼻腔中的生物利用度。
■吸收促进剂提高鼻黏膜通透性
吸收促进剂又称为化学促进剂，它通过改变鼻黏膜的结构使其通透性增加，从而提高大分子药物的吸收率。分子量较大的药物，鼻黏膜对其吸收会明显降低，在应用吸收促进剂后，可获得很好的吸收率。理想的吸收促进剂对鼻黏膜和纤毛不应产生毒性和刺激性，无异味、不引发变态反应、作用强而持久、且用量较小。
胆酸衍生物包括牛黄胆酸盐、脱氧胆酸钠、脱氧牛黄胆酸钠等，该类物质的作用机制与其对鼻腔黏膜中存在的亮氨酸的抑制作用有关。例如在甘氨胆酸钠作为吸收促进剂时，多肽类药物在实验兔鼻腔中的生物利用度可显著增加。但胆酸盐类会引起鼻黏膜的灼烧感和疼痛等，在较低浓度(2%)时就会产生强烈的鼻黏膜刺激症状，高浓度(5%)时可破坏鼻黏膜的上皮结构。有研究者采用混合胶团法，即联合运用胆酸、亚油酸、单油酸甘油酯等制成促吸收剂，结果表明，不仅促吸收效果比单用胆酸好，而且大大减轻了对鼻纤毛的毒性。
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利用环糊精及其衍生物对蛋白多肽类激素，例如胰岛素、促肾上腺皮质激素类似物等进行包合，可直接或间接促进其在鼻腔的吸收，提高生物利用度。此类促进剂的作用机制一般被认为是：环糊精的增溶作用可使生物膜中的磷脂溶解并被提取，从而增加细胞间的空隙；其中二甲基-β-环糊精(DM-β-CD)作用最强。包合后可以减低某些药物的化学促进剂的黏膜毒性。有学者对环糊精改善脱氧胆酸钠的鼻纤毛毒性做了深入研究，认为通过环糊精形成包合物的药物基本无黏膜毒性，也不影响促吸收作用。
氮酮是一种新型吸收促进剂，能扩大生物膜细胞之间的空隙，现被广泛用于各种生物膜的促透吸收研发中，其对亲水性药物的作用强于亲脂性药物。有研究显示，氮酮类的促透效果和浓度相关，在一定浓度时可出现促透峰值；氮酮与丙二醇、油酸等促透剂合用能够产生更佳的促透效果。
氨基酸类促透剂及其衍生物因具有很好的促吸收效果，近年来也成为鼻腔给药系统的辅料研发热点。例如把聚精氨酸和赖氨酸作为复合物制成右旋糖酐鼻腔制剂，可明显促进其在鼻腔的吸收；氨基酸类促透剂的促吸收效果与其分子量密切相关，从众多阳离子化合物中筛选出的聚精氨酸效果最好，是很有潜力的吸收促进剂。
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表面活性剂也有一定的吸收促进作用，但它们对鼻黏膜细胞和纤毛是否有毒性尚存在争议。目前较常用的是阴离子型表面活性剂(如硬脂酸、月桂酸、月桂醇硫酸钠、磺酸化物等)和非离子表面活性剂(吐温、苄泽等)。总的来说，多种吸收促进剂联合应用通常要比单独应用的促吸收效果好。
此外，鼻腔分泌物中存在多种代谢酶，虽然其种类与活性均少于或低于消化道里的代谢酶，但仍会对药物的吸收产生一定影响。因此，酶抑制剂能够抑制吸收部位的酶对药物的降解，间接增加药物在鼻腔的吸收。近期的一些研究发现，有一种在较低浓度就能可逆性抑制肽水解酶的磷酸二肽类物质作为蛋白多肽类药物的辅料时，可确保此类药物的稳定性，其今后有望成为蛋白多肽类药物的鼻用吸收促进剂。
□陈颖
■相关链接
鼻腔给药系统是药物与鼻黏膜表面接触，通过该处上皮细胞进入循环系统起到全身治疗作用的一类制剂。鼻上皮细胞下有许多大而多孔的毛细血管和丰富的淋巴网，且鼻黏膜表面积相对较大(总表面积约为150平方厘米)，加之鼻腔黏液的平均pH值为5.5～6.5，这些条件使其成为较理想的黏膜给药场所。这种特殊的鼻腔给药途径可为多种类型的药物尤其是蛋白多肽类药物提供一条非注射的有效给药途径。, 百拇医药